Slonovi su jedna od najvećih prirodnih nemogućnosti - doslovno. Njihova kolosalna tijela nekako uspijevaju odbiti izglede: Unatoč činjenici da njihove stanice nadmašuju ljude 'za faktor oko 100, smrtnost od slonova karcinoma nekako je samo trećina naše.
Povezani sadržaj
- Trebamo li dijeliti liječenje ljudskog raka s tumorskim kornjačama?
- Psi će u novom japanskom suđenju otkinuti rak želuca
Ta zbunjujuća nedosljednost muči znanstvenike već desetljećima. Čak ima i naziv: Petov paradoks, klimanje epidemiologu koji je prvi zabilježio taj fenomen u 1970-ima, proučavajući ljude i miševe. No novo istraživanje objavljeno u časopisu Cell Reports pokazuje da, kako bi rak držao na oku, slonovi imaju jeziv trik u svojim trupima - molekularni gumb za samouništavanje, oživljen izvan groba.
Na prvi pogled, biti višećelijski izgleda kao prilično sjajna svirka. Omogućuje postojanje jačih, složenijih organizama koji se mogu popeti na prehrambeni lanac. Ali količina je mač s dvije oštrice.
Zamislite špil karata. Pedeset i dva srca, šlice, palice i dijamanti savršeno su zdrave stanice, ali dvije šale - to su rak. Izgraditi tijelo je poput biranja karata jedna po jedna s ove neizbježno naslagane palube. Što je tijelo veće, mora se izvući više karata - i niži su izgledi da ostanete sigurni. Svaka dodatna kartica je još jedna potencijalna točka korupcije.
Sve potrebe za rakom su jedna ćelija - jedan luđački šaljivdžija - za mutiranje i pokretanje amoka, čime se na kraju stvara nezasitna vojska koja čuva prirodne resurse tijela i istiskuje vitalne organe.
Znanost je često potvrdila ovaj uznemirujući obrazac: Kad su u pitanju psi, glomaznije pasmine imaju veći broj tumora, dok su punije štence pošteđene. Kod ljudi, jednostavno što je nekoliko centimetara viši povećava vaš rizik od raka.
Behemoti poput slonova i kitova, međutim, pri ovom trendu okreću svoje često velike nosove. Nekako ove gargantujske vrste imaju ili manje šaljivdžija u svojoj palubi - ili su smislile neki način da ih istjeraju iz konačnog proizvoda.
Petoov paradoks godinama je težilo na umu Vincenta Lyncha, profesora evolucijske biologije na Sveučilištu u Chicagu. Tako su Lynch i njegova istraživačka skupina bili oduševljeni što su otkrili djelić slagalice 2015. godine, kada su oni i drugi izvijestili da slonovi nose dodatne kopije gena za borbu protiv raka nazvanog TP53 .
Da bi se zaštitili od opasnosti od rasta tumora, čak i najprometnije stanice neprestano zaustavljaju kako bi provjerile svoj napredak. Ako stanica osjeti oštećenje ili uoči pogrešku, poput oštećenja na svom DNK kodu koja bi mogla dovesti do raka, mora se brzo odlučiti: je li popravak u redu? Ako je tako, vrijedi li vremena i energije? Ponekad je odgovor ne, a stanica se katapultira na put samouništenja. Spriječiti rak znači uništiti ga u pupoljku, čak i ako to znači zbogom od inače korisne stanice.
TP53 proizvodi bjelančevine koje su temeljne ćelije u školi, pomno zaustavljajući liniju za obavljanje rutinskih provjera i kontrole kvalitete. Pod budnim okom TP53-a, očekuje se da ćelije pokažu svoj rad i još jednom provjere svoje odgovore. Ako TP53 uhvati posebno ozbiljnu pogrešku, naredit će se stanicama da počine samoubistvo u procesu zvanom apoptoza. Iako je ekstremno, takva žrtva može biti isplativa cijena da se izbjegne širenje roda kanceroznih klonova.
Sa pravom konjicom TP53 - 20 parova u svakoj ćeliji - slonovi su dobro opremljeni za stanični nadzor. No, kao vrhunski delegator, TP53 uglavnom bljesne preko interfona - i dalje ostaje nejasno što točno izvršava svoje naredbe za marširanje i kako.
Juan Manuel Vazquez, student u Lynch-ovoj istraživačkoj grupi, zaključio je da će školskoj vojsci trebati i minioni u pikantima da bi obavili svoj prljavi posao. Tako je odlučio hraniti se putem genoma slona drugim genima s višestrukim primjercima. Kada je Vazquez naredio slonove gene prema broju duplikata koje su održali, nije iznenađen što je vidio prudasti TP53 na samom vrhu svoje liste. No odmah ispod njega nalazio se gen nazvan "faktor koji inhibira leukemiju" ili LIF .
Uz takvo ime, gen se mogao nazvati i „objavljivim rezultatom.“ Lynchu i Vazquezu činilo se gotovo predobro da bi bilo istinito. I to bi vrlo moglo biti; Vazquez je još morao dokazati da je njegov kandidatni gen zapravo nadigrao svoj nadimak.
Kitovi su još jedan primjer Petovog paradoksa: Unatoč svojoj veličini, tajanstveno nemaju rak. (Wikimedia Commons) Kada su istraživači pregledali genome 53 različite vrste sisavaca, otkrili su da stanice većine ovih životinja, uključujući ljude, nose samo jedan par LIF gena . Ali slonovi, rock hyraxes i manatee - koji su usko povezani - imali su između sedam i 11 dodatnih parova LIF-a. Kod ovih uobičajenih predaka netko je ostavio izvorni gen na kopir kopirnici i otišao van. Većina duplikata LIF-a bila je samo djelomična provjera i s vremenom je postala neispravna.
Ali, na ovom mirnom groblju usamljen je zombi: Za razliku od ostalih, jedan primjerak, LIF6, oživio je samo slonovu liniju. Nekako, slon LIF6 neočekivano je stekao prekidač koji je učinio da reagira na TP53 - slučajnu, nevjerovatnu mutaciju koja je genetske smeće pretvorila u izvedive strojeve. "To je jedna od onih stvari koja je gotovo nečuvena", kaže Vazquez.
Sada, kad je TP53 strogo pozvonio, LIF6 je pokrenut. Svaki put kad je ugrožen genetski integritet slonove stanice, TP53 bi uključio LIF6-ov prekidač. LIF6 bi tada proizveo protein koji bi probijao rupe u stanicama mitohondrija, ili energetske snage. Ovaj potez, koji je učinkovito iskoristio ćelijski motor, pokrenuo je trenutnu staničnu seppuku. A kada su istraživači blokirali ekspresiju LIF6 u slonovim stanicama , postajala je manje vjerojatna da će se samouništiti kao odgovor na potencijalno kancerozno oštećenje DNK, umjesto da nalikuju tvrđim stanicama većine ostalih sisavaca. Izgledalo je da se slonove stanice brzo prepuštaju duhu - ali kad je došlo do raka, to je bio maskirani blagoslov.
Ovaj sustav, iako je takav bio, čini se da štiti tijelo slona. Nije bilo to što su slonovi imali manje rakavih šaljivdžija u svojim palubama; jednostavno su bili prikladniji da ismijavaju šaljivdžije u hrpu odbacivanja i ponovno privuku. Prisiljavajući stanice da umru prije nego što mogu postati karcinomi, LIF6 ih je štitio od bolesti.
Jessica Cunningham, biologinja protiv raka u Moffittovom centru za rak koja nije bila povezana sa istraživanjem, pohvalila je "vrhunsku" kvalitetu istraživanja. "Oni koriste sve najbolje eksperimente koje možete napraviti kako biste to istražili", kaže ona.
Izvana, slonovi su to shvatili. Zašto svi životni oblici nisu slijedili to? Kao što Lynch kaže, "Ne postoji besplatan ručak."
Cunningham potvrđuje ovo shvaćanje. "Troškovi suzbijanja raka kod višećelijskih organizama moraju biti jako skupi", kaže ona. "Da je to jeftino, tada bismo to radili stalno."
Ispada da ćelijska kaprica ima značajne nedostatke. Stanice zadovoljne okidačima mogu se prebrzo odbiti. Svaku pobačenu ćeliju treba zamijeniti - a početak od početka je glomazan proces.
Chi Van Dang, koji također proučava molekularnu osnovu Petovog paradoksa, ali nije sudjelovao u ovom istraživanju, ističe da bi mogla postojati druga objašnjenja zašto slonovi ne dobiju rak. Na primjer, veće vrste imaju sporije metabolizme. Stanice koje uzimaju svoje vrijeme s rastom i dijeljenjem mogu imati više vremena za rješavanje genetskih pogrešaka.
"Povezanost (s umnožavanjem supresira tumora i smanjenim rizikom od raka) je jasna, ali mi nemamo uzroka i posljedice", objašnjava Dang, znanstveni direktor Ludwig instituta za istraživanje raka i profesor na The Wistar Institut u Philadelphiji. Slučaj za to može biti osobito istinit kada se pogleda više sa stabla života: slonovi nisu sami u tome da skupe Petovog paradoksa. Umnožavanje TP53 i LIF6 možda je jedan od načina zaobilaženja raka, ali ove genetske anomalije nisu pronađene u drugim vrstama otpornim na rak poput kitova - što znači da vjerovatno postoji mnogo više vrsta suzbijanja raka.
Uz to, prema Cunninghamu, suzbijanje raka ne ide uvijek ruku pod ruku s velikim tijelom. Goli štakori i šišmiši veličine pinta također su neobično otporni na rak. Ostali čimbenici mogu se igrati - poput hiper efikasnog sustava popravljanja koji može ispraviti oštećenje DNA prije nego što bude prekasno.
Naravno, ove različite metode sprječavanja raka međusobno se ne isključuju. Znanstvenici su skloni složiti se da jedan put, ma koliko bio moćan, vjerojatno neće objasniti čitav Petov paradoks, posebno preko različitih vrsta koje su evolucijski razdvojene tisućljećima.
U jednom od svojih posljednjih eksperimenata, Vazquez i njegovi kolege dodali su LIF6 stanicama glodavaca, koje obično nose samo jedan par LIF gena. S novim setom sikofantičkih dvoraca koji prate dijagnozu TP53, ozlijeđene stanice glodavaca žarko su hodale daskom. No učinak je bio skroman: Budući da se stanice glodavaca razlikuju od slonovskih stanica na mnogo drugih načina (uključujući vidljiv nedostatak dodatnih parova TP53 ), jednostavno dodavanje LIF6 nije bilo dovoljno za stvaranje potpuno hibrida otpornih na rak. Kao takva, Lisa Abegglen, biologinja protiv raka na Institutu za Huntsman Cancer University sa Sveučilišta u Utahu, kaže da je potrebno više studija kako bi se potvrdilo da je manipulacija LIF6 u stanicama drugih sisavaca, uključujući ljude, posljedica.
Međutim, Abegglen, koji je vodio jednu od originalnih studija o obilju TP53 kod slonova 2015., ali nije bio uključen u ovo istraživanje, naglašava da razlike među vrstama ne poništavaju tako važne nalaze.
"Svaka vrsta imat će različitu obranu", kaže ona. "Što više razumijemo osnovnu biologiju, više možemo manipulirati ljudskim ćelijama da budu poput ovih životinja. Priroda nas može naučiti ako znamo gdje gledati. "
