Ketamin vodi nešto dvostrukog života, nadilazeći granicu između medicinske znanosti i lijeka na zabavi. Od svog pronalaska u ranim šezdesetim godinama, ketamin je uživao u mirnom postojanju kao veterinarski i dječji anestetik dan u velikim dozama. Ali u drugom, divljom životu, učinci ketamina u nižim dozama - dubok osjećaj odvojenosti od sebe i tijela - postali su ilegalni favoriti među ljubiteljima psihodelije. Pionirski neuroznanstvenik John Lilly, koji je na najbolji način pokušao olakšati komunikaciju između ljudi i dupina, upotrijebio je lijek kasnih 1970-ih tijekom eksperimenata u tenkovima sa senzornim nedostatkom. Do devedesetih godina droga se našla na plesnom podijumu kao "posebna K."
U novije vrijeme ketamin je preuzeo treću, potpuno neočekivanu ulogu. Od ranih 2000-ih, lijek se proučava kao jedinstveno moćan lijek za liječenje teške depresije i opsesivno-kompulzivnog poremećaja (OCD). Ako se daje u obliku intravenske infuzije, ketamin može ukloniti simptome depresije i OCD kod pacijenata koji ne reagiraju na uobičajene antidepresive poput Prozaca i čak odolijevaju tretmanima poput elektrokonvulzivne terapije (ECT).
Ipak, kako točno ketamin proizvodi antidepresivne učinke, ostaje nejasno. Antidepresivi poput Prozaca su inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) koji povećavaju razinu neurotransmitera serotonina u mozgu, za koji se vjeruje da pojačava raspoloženje. Glavni mehanizam djelovanja ketamina za postizanje disocijativnih anestetika djeluje, s druge strane, na drugi neurotransmiter, glutamat.
"Prevladavajuća hipoteza o antidepresivu učinaka ketamina je da blokira receptor (ili pristanište za glutamat", "kaže Carolyn Rodriguez, profesorica psihijatrije na Stanfordu koja je provela neka od pionirskih istraživanja ketamina kao liječenja OCD-a.
No, nova istraživanja sugeriraju da utjecaj ketamina na receptore glutamata, posebno na NMDA receptor, ne može biti jedini uzrok njegovih antidepresiva. Prema nedavnoj studiji Rodrigueza i njezinih kolega sa Stanforda u American Journal of Psychiatry, ketamin bi mogao aktivirati i treći sustav u mozgu: opioidni receptori.
Ketamin se zna da se slabo veže na mu opioidni receptor, djelujući kao agonist da stvara fiziološki odgovor na istom mjestu u mozgu gdje opojni lijekovi poput morfija izvršavaju svoj utjecaj. Poznato je i da opioidi mogu imati antidepresivne učinke, kaže Alan Schatzberg, profesor psihijatrije na Stanfordu i koautor nove studije.
Nikada nije imalo smisla Schatzberg da su antidepresivi učinci ketamina posljedica blokiranja receptora glutamata, jer pokušaji korištenja drugih lijekova koji blokiraju glutamat kao antidepresivi uglavnom nisu uspjeli. Psihijatar na Stanfordu, koji je karijeru proveo proučavajući depresiju, zapitao se jesu li istraživači nesvjesno aktivirali opioidne receptore s ketaminom.
"To biste mogli testirati uporabom antagonista opioidnog sustava da biste vidjeli je li blokiran učinak kod ljudi koji reagiraju na ketamin", kaže on. "I to smo učinili."
Istraživači su obuhvatili 12 ispitanika s depresijom rezistentnom na liječenje i dali im ili infuziju ketamina koja je prethodila placebu, ili ketamina kojoj je prethodila doza naltreksona, blokatora opioidnih receptora. Od toga je sedam ispitanika odgovorilo na ketamin placebom, "i to je bilo vrlo dramatično", kaže Schatzberg, a depresija je porasla sljedeći dan. "Ali u drugom stanju, nisu pokazali nikakav učinak", sugerirajući da je odgovorna aktivnost opioidnih receptora, a ne blokiranje receptora glutamata.
Iako su blokatori opioida spriječili da ketamin aktivira pridružene receptore, on nije blokirao disocijativne učinke lijekova, sugerirajući da disocijacija sama po sebi neće utjecati na depresiju. „Nije to tako, hej, malo ćemo se čuditi i dobit ćete učinak“, kaže Schatzberg.
Privlačnost upotrebe ketamina kao antidepresiva dovoljno je jasna. Iako će tipični antidepresivi trebati šest do osam tjedana da donesu dobrobit, ketamin djeluje u roku od nekoliko sati.
"Od naših se pacijenata traži da se drže tamo dok terapija lijekovima i razgovorima ne stupi na snagu", kaže Carlos Zarate, šef ogranka za eksperimentalnu terapiju i patofiziologiju Nacionalnog instituta za mentalno zdravlje (NIMH) koji nije bio povezan s novom studijom. Dok čekaju da se pokrene tradicionalno liječenje, pacijenti "mogu izgubiti prijatelje ili čak pokušati samoubojstvo."
Tretman koji djeluje u roku od 24 sata? "To je ogromno."
Bočica s ketaminom. Lijek se koristi prvenstveno kao anestetik, ali dobiva na popularnosti kao učinkovit antidepresiv. (Wikimedia Commons) Ali studija koja povezuje ketamin i opioidnu aktivnost znači dodatnu dozu opreza. Iako ketamin djeluje brzo, antidepresivni učinci lijeka traju samo nekoliko dana do tjedan dana, što znači da će u praksi biti potrebne ponovljene doze. Istraživači i kliničari trebali bi razmotriti rizik od ovisnosti u dugoročnoj uporabi, kaže Schatzberg. "S vremenom ćete ući u neki oblik tolerancije, a to nije dobro."
Međutim, novo otkriće temelji se na samo sedam predmeta i još uvijek ga trebaju ponoviti drugi znanstvenici, kaže Yaleov profesor psihijatrije Greg Sanacora, koji nije bio uključen u novo istraživanje. Čak i ako se suđenje ponovi, to ne bi dokazalo da je optička aktivnost ketamina odgovorna za njegove antidepresivne učinke.
"To uopće ne pokazuje", kaže Sanacora, koja proučava glutamat, poremećaje raspoloženja i ketamin. "To pokazuje da opioidni sustav mora funkcionirati kako bi dobio ovaj odgovor."
Sanacora uspoređuje novu studiju s korištenjem antibiotika za liječenje infekcije uha. Ako ste primijenili dodatni lijek koji blokira apsorpciju antibiotika u želucu, blokirali biste liječenje infekcije uha, ali ne biste zaključili da se antibiotici bore protiv infekcija uha putem apsorpcije želuca - samo vam je potreban normalno funkcionirajući želudac da biste omogućili antibiotik da radi svoj posao. Slično tome, opioidni receptori možda trebaju normalno funkcionirati da bi ketamin stvorio antidepresivne učinke, čak i ako opioidna aktivnost nije direktno odgovorna za te učinke.
Nadalje, komplicirani placebosi uzrokuju da pacijenti doživljavaju manje boli, ali pokazalo se da opioidni blokatori poput naltreksona sprečavaju takav odgovor, navodi Sanacora. Moglo bi biti da sugerira da su svi aparati klinike - medicinsko osoblje, oprema - izvršili placebo efekt koji je posredovan opioidnim sustavom mozga, a pacijenti koji su primali naltrekson jednostavno nisu reagirali na taj placebo efekt.
"To je vrlo važan i moćan alat koji se nalazi u cijeloj medicini, a ne samo u psihijatriji", kaže Sanacora. "A znamo da je opijatni sustav u određenoj mjeri uključen u tu vrstu reakcije."
Također je moguće, napominju istraživači u radu, da je djelovanje ketamina na receptor glutamata još uvijek važno. "Ketamin djeluje u tri različite faze - brzi učinci, trajni učinci i povratak na početne vrijednosti", kaže Rodriguez. Opioidna signalizacija može pretpostaviti da posreduje u brzom učinku ketamina, dok je „glutamatni sustav možda odgovoran za održive učinke nakon metabolizacije ketamina“.
Jedno je tumačenje da ketamin blokira receptore glutamata na neuronima koji su inhibitorni, što znači da signaliziraju drugim neuronima da aktiviraju manji broj signala. Blokirajući ove neurone da pucaju, ketamin može pojačati aktivnost glutamata u ostatku mozga, stvarajući antidepresivne učinke koji traju i nakon što opioidna aktivnost prestane.
"Realnost je u sivoj zoni", kaže Sanacora. "Ovo je samo jedan mali komad vrlo velike zagonetke ili brige da zaista trebamo ukupno pregledati podatke."
Ti podaci tek dolaze. Rezultati kliničkog ispitivanja Janssen Pharmaceuticals koji koristi esketamin, izomer ketamina i koji uključuje stotine ispitanika uskoro će postati javni, kaže Sanacora, koja se savjetovala za tvrtku. Na NIMH-u, Zarate i njegove kolege proučavaju hidroksinoreketamin, metabolit ketamina koji može pružiti iste koristi, ali bez disocijativnih nuspojava.
Krajnji je cilj svih ovih istraživanja pronaći lijek nalik na ketamin s manje obveza, a taj je cilj vratiti istraživače na temelje znanosti.
"Za mene je jedan od uzbudljivih dijelova ove studije to da sugerira da je mehanizam ketamina složen, da djeluje na različite receptore izvan glutamata i da je početak ovog uzbudljivog dijaloga", kaže Rodriguez. "Ponekad velika znanost postavlja više pitanja nego odgovora."
