Tu je fotografija LaDonne Lopossa koja pomaže ispričati priču. Svi se nasmiješi, nejasno leži na travi na Betty Grable na vlastitom grobničkom zemljištu. Portret je bio ideja njezinog supruga - čini se da u njihovim desetljećima zajedno, George, zvani gospodin No Serious, nikada nije vidio kvačicu koja mu se nije sviđala - ali LaDonna je smislila pozu sira.
Povezani sadržaj
- Velike nade za novu vrstu gena
- 'Tajni Židovi' u dolini San Luis
"Dobro", rekao je George, "sada skini majicu."
„George!”
Klik.
S jedne strane to je blesavi snimak 60-godišnje žene u kardiganu i razumnim sandalama u Winlocku u Washingtonu, jednog sunčanog dana u svibnju 2000. S druge strane to je pogled na moguću budućnost u kojoj je znanost riješila zastrašujući problem. Ovako su se LaDonna i George suočili sa svojim smrtonosnim karcinomom, ne samo zviždajući pored groblja, već i klaunujući usred njega.
Prije tri mjeseca, LaDonna je ležala u bolničkom krevetu u Olimpiji kako bi povukla zavjesu. Bilo je toga za pustiti: četvero odrasle djece, nekoliko baka, prijatelja u crkvi, dobar brak. (Nema veze što je, dok je ona ležala, George glasno govorio medicinskim sestrama da će udariti rešetke kako bi pronašli drugu ženu, što je shvatila kao njegov čudan napor da mu olakša um.) Bila je spremna napustiti sve i sve one stvari i više zbog boli.
Njena slezina, obično uvučena ispod donjeg lijevog rebra i ne veća od breskve, bila je toliko natopljena bijelim krvnim ćelijama da je bila veličine kantariona. Jedva je hodala. Koža joj je bila sablasna, u krvi opasno nedostaje crvenih stanica. Disati je bila sitnica. Redovito povraćanje. Probijao je bolove duboko u njezinim kostima, gdje je srž srčano lučila bijele stanice ili leukocite. Ponavljajuća groznica. I hladno, začudo, neumorno hladno : smrzavala se ispod bolničkih deka.
Bila je previše stara i previše bolesna da bi se podvrgla transplantaciji koštane srži, napornom, visoko rizičnom liječenju raka krvi, kronične mijeloične leukemije (CML). Već je isprobala drugi standardni CML tretman, redovite doze moćnog spoja interferona. Ali to je toliko pojačalo njezinu mučninu, groznicu i bolove u kostima da je odustala od lijekova i došla što god može. U svom arsenalu za borbu protiv leukemije, liječnici su ostali do Dilaudida, derivata morfija, opojnog lijeka protiv bolova. Bilo je umirujuće, bilo je ugodno, a za pacijenta u njenom stanju to je, naravno, bio kraj.
George je poklonio većinu svojih stvari i rezervirao je kamion U-Haul kako bi svoje stvari prevozio do Južne Kalifornije, gdje će se useliti sa jednim od njihovih sinova. Glazbu za njezin sprovod izabrale su pjevane bake, uključujući i „Jer sam dao puno toga“. Kad je bolnica preporučila preseljenje LaDonne u hospicij, George ju je umjesto toga odveo kući i slijedio savjet svog liječnika da pozove djecu; Terry, Darren i Stephen poletjeli su iz područja Los Angelesa, a Kelly je doletjela sa svoga mjesta u Winlocku. Jedan po jedan ušli su u spavaću sobu, sjeli kraj kreveta LaDonna i pozdravili se.
CML je jedna od četiri glavne vrste leukemije odraslih, ali nije uobičajena, svake godine pogodi 5000 ljudi u Sjedinjenim Državama. U pravilu je fatalno, a većina pacijenata umire u roku od pet godina od dijagnoze. Prva faza, prikrivena eksplozija inače normalnih bijelih krvnih zrnaca, može trajati mjesecima ili godinama; pacijenti su često upozoreni na stanje rutinskom pretragom krvi. Ako bolest prođe bez nadzora, bijele stanice postaju sve više nenormalne, izdajući helter-skelter iz određenih matičnih stanica koštane srži nazvanih mijeloidne stanice; takvi leukociti razaraju kapilare, preplavljuju organe i guše tkiva istiskivanjem crvenih krvnih stanica koje nose kisik. Tijek bolesti je izuzetno predvidljiv, kažu liječnici, ali njegova je priroda taktova također omogućila znanstvenicima priliku: zavirujući u molekularne zupčanike i opruge koje pokreću CML, oni ga razumiju bolje nego bilo koji drugi rak.
Jednom, početkom prosinca 1999., George se vozio kod LaDonne u bolnici u Olimpiji i zaustavio se u Safewayu kako bi kupio novine. Gospodin No Serious je strastveni čitatelj, čak je nakratko vodio knjižaru s LaDonom i proždirio je papir u njezinoj bolničkoj sobi. Kako se dogodilo, eksperimentalno liječenje leukemije tada je dobivalo naslove. „Tableta protiv leukemije zadržala je obećanje“, izvijestio je Associated Press, rekavši da su pacijenti koji pate od CML „imali normalnu krvnu sliku u roku od mjesec dana od početka liječenja.“ Studija je tada u tijeku na Sveučilištu za zdravstvo i znanost u Oregonu (OHSU) u Portlandu.
George je požurio iz bolničke sobe kako bi pronašao onkologa LaDonne.
Cilj za intervenciju
Strma, vijugava cesta obložena drvećem vodi do glavnog kampusa, koji se uzdiže u blizini vrha brda Marquam, visok 574 metra, a čini se da se u maglovitim danima lebdi nad gradom poput dvorca u bajci. Još jedan put do OHSU-a je zračni tramvaj Portland: dva gondola automobila švicarske proizvodnje od blistavog čelika lete na kablovima visoko preko Interstate 5, zviždajući ljude između zapadne obale rijeke Willamette i bolničke platforme smještene bliže rubu litice nego srčani bolesnik možda želi to i biti.
Brian Druker stigao je u OHSU 1993. godine, godinama prije nego što će tramvaj biti izgrađen, a zidni zidni zidni zid na susjednom prolazu trebao bi sadržavati njegovu sliku. Visok, mršav i lagan poput hrt, tihog glasa, Druker je imao 38 godina i upravo je proveo devet godina u Dana-Farber Institutu za rak, dio Medicinskog fakulteta Harvard, u Bostonu. "Vidio sam rak kao problem koji se može pratiti", podsjetio je na istraživački put koji je odabrao nakon što je završio medicinsku školu na Sveučilištu Kalifornija u San Diegu. "Ljudi su počeli dobivati neke nagovještaje i neke tragove i samo mi se činilo da će se tijekom mog života vjerojatno prepustiti nauci i otkrićima."
Kod Dana-Farbera, Druker je sletio u laboratorij koji proučava kako normalna ljudska stanica stvara brzi rast - zloćudnost. Između ostalog, laboratorij se usredotočio na enzime, proteine koji mijenjaju druge molekule razgrađujući ih (na primjer, enzimi u crijevima, pomažu u probavi hrane) ili povezujući ih (enzimi folikula dlaka grade svilena keratinska vlakna). Enzimi se također pojavljuju u lančanim reakcijama, pri čemu jedan enzim aktivira drugi i tako dalje, sve dok se ne postigne neki složeni stanični podvig; na taj način stanica može kontrolirati proces poput rasta ili podjele pokretanjem jedne reakcije, poput prevrtanja prve domine. Pod vodstvom laboratorija, Thomasom Robertsom, Druker je savladao brojne tehnike za praćenje i mjerenje enzima u uzorcima tkiva, na kraju se okrenuvši onome koji je uključen u CML.
Razrađujući detalje zašto je upravo ovaj enzim ključan za CML uključilo je stotine znanstvenika širom svijeta - istraživanje koje bi dovelo do nekoliko Nobelovih nagrada - ali ovdje je Druker počeo:
Prvo, svi bolesnici s CML imaju enzim regenerator u svojim bijelim krvnim stanicama.
Drugo, sam enzim proizvod je čudnog gena, zvanog BCR-ABL, koji se formirao tijekom diobe jedne mijeloidne matične stanice i nakon toga prenosi na milijarde potomaka: vrhovi dva kromosoma, one vretenaste strukture koje pohranjuju DNK, zapravo zamjenjuju mjesta, uzrokujući spajanje razdvojenih gena zvanih BCR i ABL (vidi sliku). Novi mutirani gen BCR-ABL sjedi na osebujnom kromosomu koji su 1960. godine otkrili znanstvenici sa Sveučilišta u Pennsylvaniji. Ovaj „Philadelphia kromosom“, vidljiv mikroskopom, znak je CML-a.
Treće, enzim BCR-ABL je zli blizanac normalnog enzima koji pomaže u kontroli proizvodnje bijelih krvnih stanica. Ali poput prekidača zaglavljenog u položaju "uključeno", mutant potiče divlju proliferaciju koja je leukemija.
Nisi trebao biti liječnik s Harvarda da vidiš da je jedan enzim koji uzrokuje fatalnu leukemiju, kako kažu istraživači, atraktivan cilj za intervenciju. I doista, znanstvenici su tada namjeravali pronaći ili izumiti spojeve koji bi mogli blokirati BCR-ABL enzim.
Druker i njegovi suradnici iz Bostona, koristeći posebno dizajnirana antitijela, razvili su novi način za mjerenje aktivnosti enzima - alat koji bi se pokazao neprocjenjivim za procjenu potencijalnog liječenja CML-om. Liječnik koji je nosio kravate među doktoratima jeansom, Druker je dovodio konkurenciju u druge istraživačke centre kako bi pronašao lijek koji suzbija rak onesposobljavanjem kritičnih enzima i poštedu zdravih tkiva u trgovini. Po tradiciji, liječenje raka tepih je bombardiralo tijelo snažnim lijekovima, ubijajući podjednako zdrave i stanice raka - „citotoksičnu kemoterapiju“, liječnici to nazivaju. Alternativna, ciljana terapija, bolje bi se borila protiv raka s manje kolateralne štete ili je barem bio takav pojam koji je Drukera često držao u laboratoriju do 23 sata
Tada su se stvari počele raspadati. "Moj se brak raspao. Nisam bio ono što biste nazvali predanim mužem. Bio sam predan istraživač i znanstvenik i liječnik. A to je uzelo danak. "(Druker i njegova supruga rastali su se nakon dvije godine braka, a kasnije su se razveli.)
Ipak, s mnoštvom objavljenih studija i vrhunskom tehnikom mjerenja enzima koji su pokazali njegov trud, Druker je mislio da je spreman prijeći Harvard ljestvicu od instruktora do docenta. "Sjeo sam s šefom medicinske onkologije u Dana-Farberu", prisjetio se Druker. „Pregledao je moj životopis i rekao:„ Mislim da ovo djelo ovdje nigdje neće ići. “„ Prijevod: „Rečeno mi je da u Dana-Farberu nemam budućnosti.“
"Bilo je grozno", prisjetio se. „Bila sam depresivna. Ali prisililo me da zaista kažem: Vjerujem li u sebe? Hoću li uspjeti, napraviti razliku? "
Rastuća zabrinutost
Upitan da opiše Drukerov pristup, jedan je znanstvenik rekao da se to svodi na "upornost i tvrdoglavost u tome da se ideja ne prepušta."
"Mislim da je svojstveno sramežljiva osoba", rekao je drugi. "Ali na ovoj" - terapiji protiv raka - "on je poput križara."
"Uzima sve što je komplicirano, gurne ga u svoj um i odaje najjednostavniju moguću interpretaciju i intervenciju."
"Kad postavite pitanje, u sobi vlada tišina, gotovo nelagodna tišina, a vi ste, kao, je li me uopće čuo? Razmisli o stvarima prije nego što odgovori. "
"Omogućuje nauci da govori."
Druker je odrastao najmlađe od četvero djece u St. Paulu u Minnesoti i pohađao je javne škole uz izvrsnost iz matematike i znanosti. Njegov otac bio je kemičar u tvrtki 3M čiji je rad na tiskarskim procesima patentiran. Njegova majka bila je domaćica koja se uključila u politiku školskog odbora i neuspješno se kandidirala za državni parlament. Nakon što je diplomirao kemiju na UC San Diego, ostao je, a 1978., svoju prvu godinu medicinskog fakulteta, napisao je rad na 16 stranica u kojem je naznačio budućnost koju će pomoći stvaranju. Napisano dugačkim plavim tintom na obloženom papiru bilježnica i pod naslovom "Kemoterapija protiv raka", zaključilo je da će jednoga dana, kada se djelovanje lijekova protiv raka "shvati u biokemijskom smislu, polje kemoterapije raka treba napredovati daleko više od već postignutog napretka. ”
Nakon što mu je Institut za rak Dana-Farber pružio žurbu, Druker je poručio novu odluku. "Kad sam se preselio ovdje u Oregon, moj je cilj bio identificirati lijek koji ima lijek za CML i prenijeti ga na kliniku", rekao je.
Prethodno je upoznao Nicka Lydona, biokemičara švicarske farmaceutske tvrtke Ciba-Geigy (koja bi se 1996. spojila sa Sandozom i formirala Novartis). Lydon je surađivao s Robertsom, bivšim šefom Drukerovog laboratorija. "Nazvao sam svog prijatelja Nicka u Ciba-Geigyju i on je rekao:" Imamo ono što tražite. "" Zvali su ga STI571. Kemičari tvrtke sintetizirali su ga i druge spojeve dok su tragali za novim protuupalnim lijekom, ali naučili su da on može blokirati i aktivnost enzima u epruveti. Ipak, nisu se baš odlučili što će sa tim spojem.
U kolovozu 1993., Druker je primio svoju prvu seriju tekućeg STI571 i još jedan kandidatski spoj iz Švicarske. Koristeći alat za mjerenje enzima koji je pomogao razviti, potvrdio je da STI571 snažno inhibira enzim BCR-ABL, koji pripada klasi enzima poznatih kao tirozin kinaze; drugi spoj je to učinio samo slabo. Također je ulio minutne količine STI571 u pladanj spremnika veličine timijana koji su sadržavali tekućinu i žive bijele krvne stanice dobivene od bolesnika s CML-om. Druker se nadao da će rast stanica usporiti ili zaustaviti. Još bolje, stanice su umrle. Štoviše, velika količina STI571 koja se daje zdravim stanicama u jelu nije nanijela štetu. "Brianov je doprinos bio presudan", podsjetio je Lydon, uvjeravajući kompaniju da se "kretala u tom smjeru."
Ali, naravno, put propadajuće nade popločen je eksperimentalnim lijekovima koji su izgledali sjajno u epruveti, ali nisu uspjeli kod ljudi. Skeptici su istakli da stotine različitih vrsta enzima tirozin kinaze djeluju u tijelu i, dodali su, ne bi li lijek koji blokira jedan blokirao i mnoge druge i uništio fiziološku pustoš? "Bilo je mnogo nasijara koji su tvrdili da je nemoguće razviti specifične inhibitore protein kinaza" za liječenje karcinoma, napisao je Tony Hunter, biokemičar iz Salk instituta u La Jolla, u Kaliforniji, u časopisu Journal of Clinical Investigation .
Znanstvene ideje se ne ukorjenjuju poput sjemenki maslačka nasutih na plodno tlo. Potrebni su zagovornici, ljudi koji žele pobijediti . Druker se priključio, radeći više eksperimenata, poput induciranja oblika CML u laboratorijskim miševima i podvrgavanja STI571. Sve je samo eliminiralo bolest životinja. "Ulagao sam vjerojatno 60 do 80 sati tjedno", prisjetio se Druker, koji se u svoje oskudno slobodno vrijeme natjecao u biciklističkim utrkama, sportu koji zahtijeva visoku toleranciju prema boli i osjećaj kada treba izbiti iz čopora. "Moj život tih dana bio sam da radim (u laboratoriju), radim, jedem i spavam." Ono što je pokretalo njega, rekao je, bili su bolesnici s HML-om koji su umirali.
Do 1997. godine, objavljujući brojne studije sa suradnicima u Portlandu i Švicarskoj, Druker je vjerovao da je spoj spreman za isprobavanje na ljudima. Novartis se nije složio. Kao prvo, psi su davali lijek u intravenoznom obliku i obično je stvorio krvne ugruške na kraju katetera. Novartisovi kemičari mjesecima su provodili preformulirajući tekući lijek u obliku tableta. Ali kada su istraživači psima davali velike doze, životinje su pokazale znakove oštećenja jetre. Neki su dužnosnici tvrtke, podsjetila je Druker, savjetovali da potpuno odustanu od projekta.
Ali očitovanje jetre nije ga oštetilo; kemoterapija je, na kraju krajeva, destruktivna. "Znali smo kako ljudima dati toksične lijekove protiv raka", rekao je.
Sljedeće što je Druker učinio možda nije bilo ilegalno, ali sigurno nije bilo košer. Zaobišao je Novartis i otišao ravno do Uprave za hranu i lijekove da vidi je li prikupio dovoljno podataka za početak ispitivanja na ljudima. "Nazvao sam toksikolog u FDA i rekao:" Evo problema. " A on je rekao, "Bože moj, imate tono podataka, vjerojatno bismo prihvatili ovu prijavu." "Druker je tada rekao Novartisu što je učinio. "Dobio sam toplu vodu jer sam im otišao iza leđa."
Konačno, u lipnju 1998., uz dozvolu FDA da nastavi, Druker je upravljao STI571 ljudskim bićem, 68-godišnjim muškarcem iz Oregona sa CML-om. "Bilo je gotovo anticlimatično", podsjetio je Druker, "po tome što smo bili spremni u studenom 1996., a evo više od godinu i pol kasnije."
Regrutovao je dva eminentna onkologa za pomoć u pokretanju kliničkog ispitivanja, Moshea Talpaza iz MD Anderson centra za rak u Houstonu i Charlesa Sawyersa s UCLA-e. Svi bolesnici s HML-om upisani u tri grada bili su podvrgnuti terapiji interferonom, ili se nisu uspjeli poboljšati ili su se ponovili. Nijedan nije ispunjavao uvjete za transplantaciju koštane srži.
Postepeno povećavajući doziranje STI571, liječnici su primijetili otprilike šest mjeseci da astronomske vrijednosti bijele krvi od gotovo 100 000 stanica po kubnom milimetru padaju na manje od 10 000, što je u granicama normale. Analizom bijelih krvnih stanica jednog od prvih pacijenata nije bilo znakova Philadelphia kromosoma, što sugerira da je leukemija zaustavljena na izvoru. Upečatljivije ma kakvi tragovi gena BCR-ABL prestali su se kopirati. "Tada smo znali da imamo nešto slično što nikada ranije nismo vidjeli u terapiji raka", rekao je Druker.
Kako se riječ širila internetom, drugi CML bolesnici su se htjeli javiti. Druker je pritisnuo Novartis da proizvede više lijeka. Ali Novartis nije bio spreman. Lijek je bilo teško napraviti, sjećao se Daniel Vasella, tadašnji izvršni direktor Novartisa, a sada predsjednik upravnog odbora, u svojoj knjizi o drogi, Čarobni rak metak . "Niti je [lijek] bio visoki prioritet, s obzirom na mali broj bolesnika s CML", dodao je. Uz to, dokazivanje da je ujedno i sigurno i učinkovito zahtijeva znatna ulaganja. "Teška nuspojava mogla bi se razviti kod jednog od 1.000 pacijenata i to bi bio kraj suđenja", napisao je.
U rujnu 1999. Druker je primio e-poštu 33-godišnje pacijentice CML-a iz Montreala, Suzan McNamara. Bila je na interferonu, koji je potiskivao njezinu bolest gotovo godinu dana, ali sad je uzvraćala i htjela se pridružiti ispitivanju STI571. "Bila sam bolesna do točke kad sam jedva mogla napustiti svoju kuću", podsjetila me je.
Druker joj je nazvao sljedeći dan i rekao da će proći nekoliko mjeseci prije nego što se upiše na studij - Novartis se nije obvezao proizvoditi više STI571. No, dodao je, tvrtka bi se mogla brže kretati ako bi to čula izravno od pacijenata.
McNamara i njegov prijatelj koristili su internetsku stranicu kako bi napravili peticiju sa zahtjevom da se droga učini široj dostupnom; tisuće bolesnika s HML-om podržalo ga je. Poslala ga je Vaselli s pismom u kojem je pisalo, "Sa sve većom zabrinutošću promatrali smo naše uvjerenje ... da opskrba lijekom nije bila dovoljna za proširenje suđenja onoliko brzo koliko bi do sada bili potrebni dokazi."
"Pismo se nije moglo zanemariti", rekla je Vasella. Tvrtka je povećala proizvodnju STI571.
Čast objavljivanja ranih kliničkih rezultata pripala je Drukeru. U New Orleansu, 3. prosinca 1999., rekao je u auditorijumu punom hematologa da je svih 31 pacijent u ovoj studiji pozitivno reagirao na STI571, s tim da je broj bijelih krvnih zrnaca od 30 pao u normalu u roku od mjesec dana. Nuspojave tablete - uznemireni stomaci, grčevi u mišićima - bili su ono što onkolozi nazivaju „blag do umjeren“. Druker kaže da se ne sjeća stajaćih ovacija.
Otkrića su bila „san molekulskog onkologa“, napisao je Harold Varmus, koji sada vodi Nacionalni institut za rak i dobio je Nobelovu nagradu za istraživanja koja su postavila neke od temelja za uspjeh STI571. Lijek, podsjetio je u svojoj knjizi "Umjetnost i politika znanosti iz 2009.", bio je "najbolji dokaz do sada da su najtemeljniji aspekti istraživanja raka imali dramatične koristi za pacijente koji boluju od raka."
CNN, New York Times, „Dobro jutro Amerika“ i Associated Press pokrili su probojne tablete protiv raka.
Val budućnosti
Nakon što su se LaDonna Lopossa i njezina djeca oprostili u veljači 2000., ispraznila se još nekoliko dana i uputila se na sastanak u OHSU. LaDonna onkolog i George uspjeli su je dovesti u drugu fazu ispitivanja STI571 koja će upisati oko 500 novih pacijenata u desetak medicinskih centara širom svijeta. Odjurila je u kliniku na Georgeovoj ruci. "U što smo se uvukli?" Rekla je jedna od medicinskih sestara, što bi značilo da će se LaDonina smrt, koja se činila neposrednom, smatrati crnom oznakom droge. Njena bijela krvna slika premašila je 200.000, više od 20 puta više od normalne. "Nema dva načina za to", rekao je Druker. "Pogledali ste je i našla se u nevolji."
Pregledali su je i dali joj tabletu STI571. Podigla je.
Sljedećeg su se jutra George i LaDonna probudili u stanu njezine sestre u Portlandu, a George je napravio LaDonna milkshake od banane. Kasnije toga dana, tableta STI571 ostala je dolje. I slijedeće, i tako dalje.
"U roku od tri tjedna njena slezina se vratila u normalu", rekao je Druker. "Bila je sjajna. Smanjio se broj bijelih. Lazarov efekt. Bilo je uistinu čudesno. "
Bilo je u svibnju iste godine, LaDonna i George posjetili su groblje u Winlocku kako bi položili cvijeće na grob majke, koji je pokraj parcele koju je LaDonna kupila za sebe. "Ja bih trebala biti u tom grobu", rekla je Georgeu.
"Pa", rekao je, "budući da nisi, zašto se ne bismo fotografirali?"
Do kasne zime 2001. godine, Druker i njegovi suradnici prikupili su veći dio svojih podataka STI571: u otprilike 95 posto bolesnika razina bijelih krvnih stanica se vratila u normalu, a u 60 posto Philadelphia kromosom nije otkriven. Tvrtka je poslala rezultate sa svojom novom primjenom lijeka na FDA, koju je odobrila za dva i pol mjeseca - do danas, najbrži pregled lijekova u povijesti agencije.
Prije deset godina ovog mjeseca, američka vlada objavila je da će lijek, kojim je Novartis nazvao Gleevec na tržištu Sjeverne Amerike (Glivec u Europi), biti dostupan pacijentima s CML-om. Bio je to odlučujući trenutak. Prethodno stoljeće liječenja raka - povremeno uspješno, temeljeno na testiranju pokušaja i pogrešaka, gotovo uvijek mučno - stručnjacima bi bilo poznato kao "prije Gleevec". Od tada je "nakon Gleevec", doba ciljane terapije. Na tiskovnoj konferenciji u Washingtonu, DC, 10. svibnja, ministar zdravstva i ljudskih usluga, Tommy Thompson, drogu je nazvao "proboj" i "val budućnosti". Tadašnji direktor Nacionalnog instituta za rak, Richard Klausner, opisao je kao "sliku budućnosti liječenja raka".
Danas bi se Suzan McNamara složila da je budućnost dobra. Kad je 2000. godine prvi put otputovala u Portland kako bi sudjelovala u istraživanju Gleevec, prisjetila se: "Otišla sam tamo s pola kose i anoreksična, a nisam mogla ni penjati se stepenicama. I vratila sam se za mjesec i pol 20 kilograma teža i puna života. "Njezin je sljedeći korak bio da pohađa Sveučilište McGill, proučava terapije leukemije i stekne doktorat iz eksperimentalne medicine. Sada ima 44 godine, živi u Montrealu i radi u saveznoj agenciji Health Canada u Ottawi. Još uvijek na Gleevec nekoliko puta tjedno trči nekoliko kilometara. "Išla bih i više da nisam tako lijena", rekla je. U siječnju 2010. udala se za svog dugogodišnjeg dečka Dereka Tahamonda na Havajima. "Stajao mi je pored cijele bolesti i svega", rekla je. "Odlučili smo skočiti na avion i vjenčati se na plaži, baš nas dvoje. Bilo je savršeno. "
Gleevec je potaknuo ljude da misle da rak nije uvijek smrtonosni napadač koji mora biti uništen, već kronična bolest kojom se može upravljati, poput dijabetesa. U daljnjim studijama koje je vodio Druker, oko 90 posto novo dijagnosticiranih bolesnika s HML-om koji su počeli uzimati Gleevec preživjelo je pet godina. "Pacijentima kažem koliko sam optimističan u pogledu njihove budućnosti", rekao je Druker. „Projektiramo za Gleevec da će prosječno preživjeti 30 godina. Netko kome je dijagnosticirano 60 godina može do 90 i umrijeti od nečeg drugog. "
Kad se LaDonna Lopossa napunila 60 godina, prisjetila se, Druker je rekao da će je održati živu do navršene 70. godine. Tada je postigla tu prekretnicu. "Mislio sam kad navršim 70 godina", našalio se tada njoj.
LaDonna, koja sada ima 71 godinu, i George (68) žive u Battle Groundu, Washington, ruralnom gradu 24 milje sjeverno od OHSU-a, gdje LaDonna ostaje pod Drukerovom brigom. Lopossas živi u bungalovu u stambenom kompleksu starijeg stanovništva koji subvencionira država, od obitelji koja drži kokoške u dvorištu i pušta Georgea da uzgaja bilje. Uokvireni oglas za časopis Gleevec s LaDonna visi na zidu dnevne sobe. Dva Kristova portreta ukrašavaju zid blagovaonice. George, koji brzo govori da nije religiozan - "nitko ne zna kako je Isus izgledao", natuknuo je LaDoninu ikonografiju - ima svoj vlastiti krevet, gdje gleda "Obiteljski tip."
Volonteri LaDonna u Banci hrane Sjeverne županije, na ulici, u crkvi Mormona kojoj pripada i, telefonom, savjetuju ljude s novo dijagnosticiranim CML-om za društvo leukemije i limfoma. Jedan od njenih najvećih izazova ovih dana, rekla je, uvjeravanje pacijenata da nastave uzimati Gleevec; nisu izdržali simptome potpunom CML, a neki smatraju da su nuspojave lijeka neugodne.
Gleevec je sedam godina držala LaDonin CML u uvali i tada je njezina bolest postala rezistentna na lijek. Srećom, medicinski znanstvenici i farmaceutske tvrtke razvili su dva nova CML lijeka, a svaki je onesposobio BCR-ABL enzim na drugačiji način i kompenzirao vrstu Gleevecke rezistencije. Sprycel nije pomagao LaDonni, ali Tasigna je to radila - oko dvije godine. Sada je na svom četvrtom ciljanom lijeku CML, bosutinibu, koji je još uvijek eksperimentalni. "Njezina je leukemija najbolje kontrolirana otkad sam se brinuo za nju u proteklih 11 godina", rekao je Druker.
Personalizirana onkologija
Sjedeći za malim okruglim konferencijskim stolom u svom malom kutnom uredu visoko na brdu Marquam, Druker je rekao da još uvijek proučava CML, nadajući se da će razumjeti kako eliminirati svaku posljednju mutantnu matičnu stanicu, a također je pokušao primijeniti „paradigmu Gleevec“ na druge leukemije. Svijetlo žuti dres za bicikliste koji je šampion Tour de France i preživjeli od raka Lance Armstrong visio uokviren na zid. Bio je to jasan dan, a sjajna lopata od sladoleda od vanilije s brda St. Helens vidjela se kroz prozor prema sjeveru, a kroz prozor okrenut prema istoku mogao se vidjeti bijeli trokut knjige Mount Hood. Tip koji nije imao prave stvari za docenta na Harvardu danas je direktor Instituta za kancer raka OHSU-a, nazvan po Phil Knightu, osnivaču Nikea i porijeklom iz Portlanda, i njegovoj supruzi Penny, koja se 2008. obvezala 100 milijuna dolara na objekt. "Brian Druker nije ništa genijalan i vizionar", rekao je Phil Knight u to vrijeme.
Priznanja su dodijeljena, uključujući glavnu američku nagradu na terenu, Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award, koju je Druker 2009. podijelio s Lydonom i Sawyersom. Od brojnih njegovih pojavljivanja u medijima niti jedan mu život ne bi promijenio više od priče o njemu u Peopleu, "Čudesan rad", objavljene u veljači 2001. Magazin je poslao reporterku po imenu Alexandra Hardy da intervjuira doktora koji je ubio zmaja. bolnica u oblacima. Njih dvoje su se vjenčali 2002. i roditelji su Holdena, Julije i Claire. Rekao je Druker: „Sada se sada mogu fokusirati na obitelj kao na prioritet. To nisam mogao učiniti prije 10 ili 15 godina. "
Nekim promatračima fabula Gleevec ubrzo je izgubila sjaj. "Čudesni lijek" za leukemiju trpi povratak ", objavio je časopis Wall Street Journal 2002. godine kada su neki pacijenti postali rezistentni na lijek ili ga nisu mogli podnijeti. Također, činilo se da istraživači polako proizvode druge lijekove usmjerene na ukroćenje drugih vrsta karcinoma, dovodeći u pitanje strateško obećanje. Novinar Timea 2006. godine blogirao je kako je Gleevec bila "droga Pepeljuga" - staklena papuča koja je odgovarala jedinstvenom kandidatu. Sawyers je rekao da se umorio od istraživača govoreći kako je Gleevec jednokratan, sretan udarac.
Trošak lijeka kontroverzan je od 1. dana. Godišnja isporuka u Sjedinjenim Državama kreće se oko 50.000 USD, odnosno oko 140 USD po pilulama dnevno. To je dvostruko više od prvotne cijene, koju je Vasella branila kao "visoku", ali i "poštenu", jer lijek pacijentima daje dobru kvalitetu života, a prihodi tvrtke poduzimaju istraživanje drugih lijekova. (Upitan o razlozima povećanja cijena, glasnogovornica Novartisa odbila je komentirati.) U svakom slučaju, lijek koji je Novartis zabranio da se razvija jer je tržište premalo, sada je bloker. U 2010., Gleevec je u svijetu ostvario 4, 3 milijarde dolara prodaje, što je drugi lijek s najvećom dobiti u svijetu. Da biste bili sigurni, Novartis je pružao besplatne ili snižene lijekove pacijentima s niskim prihodima. U 2010. tvrtka je pomogla oko 5000 američkih pacijenata donirajući im 130 milijuna dolara Gleevec-u i Tasigni, također lijeku Novartis.
Ali pacijenti, liječnici i drugi dugo se žale na Glejevčevu cijenu. U svojoj knjizi iz 2004. godine, Istina o tvrtkama za lijekove, Marcia Angell, bivša urednica časopisa " New England Journal of Medicine", sugerirala je da je Novartis "gutao" pacijente na Gleevcu. Nedavno su liječnici izvijestili da su pacijenti prestali uzimati Gleevec jer ga nisu mogli priuštiti, unatoč programu pomoći tvrtke.
Druker, koji je rekao kako je njegov laboratorij dobio financiranje istraživanja od Novartisa, ali ni on ni OHSU nikad nisu zaradili Gleevecove honorare, žali zbog troškova. "To bi trebala biti pristupačna cijena, koja bi bila u rasponu od 6.000 do 8.000 dolara godišnje", rekao mi je. "Tvrtka bi još uvijek imala veliku zaradu." Nastavio je, "Mnogi lijekovi protiv raka danas su vrlo izvan tržišnih cijena. Kao industrija zdravstvene skrbi, morat ćemo se suočiti s tim i riješiti to. "
Morat ćemo se mnogo pozabaviti: čini se da Gleevec nije bio samo pucanj iz sreće. Upravo činjenica da su znanstvenici brzo dizajnirali nove lijekove kako bi se nosili s Gleevčevom rezistencijom pokazuje da oni sve više znaju što rade, rekao je Sawyers, sada u Memorijalnom centru za rak Sloan-Kettering. Vodio je skupinu koja je prva objasnila otpor i bila je uključena u Sprycelov razvoj. "Zašto sam toliko optimističan?" Rekao je. "Znamo neprijatelja i znamo ga pobijediti."
Doista, nekoliko terapija protiv raka enzima osvojilo je odobrenje FDA u Gleevec, uključujući lijekove protiv određenih oblika raka pluća i raka gušterače. A istraživači kažu da ih se liječenje liječi dobro u kliničkim ispitivanjima. Čini se da neki pacijenti s melanomom čija je bolest uzrokovana poznatom genetskom mutacijom uvelike profitiraju od eksperimentalnog lijeka zvanog PLX4032. Sawyers proučava oblik raka prostate potaknut mutantnim hormonskim receptorima, a rekao je da su klinički testovi lijeka (zvanog MDV3100) usmjereni protiv njega "uzbudljivi." Jedna analiza farmaceutske industrije procjenjuje da kompanije za lijekove trenutno razvijaju i testiraju gotovo 300 ciljanih terapija za molekularni karcinom à la Gleevec.
Arul Chinnaiyan, istraživački patolog specijaliziran za rak na Medicinskom fakultetu Sveučilišta u Michiganu, u Ann Arboru, iskren je o Gleevčevu utjecaju. "Trudimo se franšizirati njegov uspjeh", rekao je o svojim pokušajima da primijeni pristup ciljane terapije na solidne tumore koji su složeniji od CML-a. Svaku vrstu čvrstog tumora može pokrenuti više enzima i receptora - proteinske strukture koje prenose kemijske poruke - a različite mutacije mogu ovisiti od osobe do osobe. Chinnaiyan himself has discovered two different mutant gene fusions analogous to BCR-ABL that appear to drive many prostate cancers. “The thought is if we know these are the molecular lesions, we'll be able to match the drug or combination of drugs appropriately, ” Chinnaiyan said.
Jednog sam dana u pivnici u Ann Arboru shvatio kako on naziva „personalizirana onkologija“. Preko ožiljkanog drvenog stola jeo je čizburger slaninu i pijuckao aleju 62-godišnji Jerry Mayfield, bivši vojnik države Louisiane. Dijagnosticiran s CML-om 1999., Mayfield je tada rekao hematologu da ima dvije do tri godine života. Mayfield je pitao postoje li eksperimentalni lijekovi za razmatranje. Liječnik je rekao ne. Mayfield je provjerio Internet, saznao za STI571 i, naučivši računalno programiranje, radeći na noćnom stolu u policijskom sjedištu u Monroeu, stvorio je web stranicu, newcmldrug.com, kako bi obavijestio ostale pacijente. Da je slušao svog liječnika iz rodnog grada, Mayfield bi rekao, "bez pitanja, ne bih danas bio ovdje."
Još uvijek vodi svoju web stranicu, a ovih dana živi u Bloomington-u, Illinois. Bio je u Ann Arboru kako bi vidio Talpaza, koji je surađivao na početnim Gleevec kliničkim ispitivanjima u Houstonu, ali prešao je na Sveučilište u Michiganu. Više od desetljeća je brinuo o Mayfieldu, primjenjujući ciljane terapije uzastopce, budući da je Mayfield postao rezistentan ili ih više nije mogao tolerirati: Gleevec, Sprycel, Tasigna, bosutinib i sada ponatinib, još jedan eksperimentalni lijek koji blokira kinazu ispitivanja.
Mayfield je "dječak plakata za CML terapiju", rekao mi je Talpaz. "Izvrsno mu ide."
Mayfield je, uz gromoglasnu glazbu u pubu, rekao o svom genu BCR-ABL: "Imao sam mutaciju G250E - imam mutaciju G250E - zbog čega sam postao otporan na Gleevec."
Njegova napomena zvučala je kao nešto što je iz vremenskog stroja programiranog za godine ili desetljeća, kada će ljudi nonšalantno govoriti o svojim smrtonosnim genetskim mutacijama i lijekovima koji ih stiliziraju. To je slika koju Druker često dočarava. "U ne tako dalekoj budućnosti, " napisao je kad je prihvatio nagradu Lasker-DeBakey, "kliničari će biti u mogućnosti detaljno analizirati tumor pojedinaca na molekularne nedostatke i uskladiti svaku osobu sa specifičnim, učinkovitim terapijama koje će donijeti trajan odgovor s minimalnom otrovnošću. "
Mayfield nikad nije liječio Drukera, već ga je savjetovao. "Sjedio sam u uredu svog lokalnog onkologa jedan dan prije deset godina i zazvonio mi je mobitel", rekao je Mayfield. "Bio je to dr. Druker. Poslala sam mu e-mail. Bio sam zapanjen. Rekao sam svom onkologu: "Nepristojno je odgovoriti na ovaj poziv, ali ovo je moj junak." On je takav ljubazan i nježan i predan čovjek, a ne najmanje arogantan. Spasio je toliko života. Svi bi u zemlji trebali znati njegovo ime. On je takav idol kojeg bismo trebali imati, umjesto sportskih zvijezda. "
Web stranica Mayfielda ima "zahvalan album" posvećen Drukeru, ispunjen davanjima bolesnika s CML-om. Snimak nakon snimke pokazuje ljudima kako se smiju pod jakom sunčevom svjetlošću - planinarenje, sadnja drveća, ispijanje šampanjca - ljudi koji su se osjećali dirnuti kažu da im duguju. Poslali su desetke pjesama i limerika, poput ove pacijentice Jane Graham:
Nekoć je tamo bio liječnik po imenu Brian
Na čije smo se istraživanje svi oslonili
Znao je da smo bolesni,
Tako nam je napravio tabletu,
A sada ne planiramo zarod.
Suprotno očekivanjima
Druker se susreo s LaDonnom Lopossa u ispitivačkoj sobi, gdje svakog četvrtka viđa bolesnike sa studija. George, koji kaže da je LaDonna "neponovljivo-Molly Brown kvaliteta", odvezao ju je s Battle Ground-a na pregled. Sjela je u stolicu dok se Druker, odjeven u tamnoplavo odijelo, naslonio na rub stola za ispitivanje. "Ne bih bila ovdje bez tebe", rekla je LaDonna (vjerojatno u moju korist).
"Pa, ovdje si", rekao je Druker. "Dobro ti ide."
"Ja kao, dobro, plešem na ulicama."
"Sjajno. Ima li problema?"
"Ne. Samo imam osip. "
"Kad je to započelo?"
"Prije otprilike deset tjedana."
Pitao je o osipu, a kasnije bih napustio sobu kako bi je mogao pregledati.
"Još uvijek radiš u banci hrane?", Pitao je.
"Radim jedan dan u tjednu."
"Kako to ide?"
"Nevjerojatan."
"Kakva je tvoja energija?"
„Moja je energija mala. Ali moj je mozak aktivan. "
"Baš se spektakularno bavite leukemijom."
"Znam. Mogu to osjetiti."
"Što drugo? Pitanja za mene? "
"Sutra idem na izlet."
"Do?"
„Farma Berryja San Diega i Knotta sa svim mojim bakama.“ Ažurirala je njihov napredak, a Druker je recitirao njihove godine, kao da provjerava jesu li ispravne činjenice. Kad se obraća znanstvenicima na stručnim skupovima, često pokazuje fotografije LaDonne i njezinih unuka. Suprotno svim očekivanjima, kaže, ona postaje gledala kako njeni unuci odrastaju.
"Imam tako divan život", rekla je LaDonna, grleći se. "A ja to nisam želio. Rekao sam liječnicima: "Nemojte mi više raditi." ”
Pomirujući oči tkivom, spomenula je svoj prvi posjet klinici, 2000. godine, kad je jedva uspjela proći kroz vrata. "To je bilo davno", odgovorila je nikome posebno.
Potom je Drukeru rekla: "Ali brzo je prošlo, zar ne?"
"Nije li?" Rekao je.
Terence Monmaney prvi je put napisao za Smithsoniana 1985. godine. Izvršni je urednik. Robbie McClaran iz Portlanda fotografirao je svoje rodne gradove za izdanje u studenom 2010.
LaDonna Lapossa pogodila je pozu na svom grobničkom zemljištu 2000. godine (ljubaznošću Ladonna Lapossa) 
"Upravo vidimo početak povezivanja pacijenata s pravim lijekom i bilježimo brza poboljšanja", kaže dr. Brian Druker. (Robbie McClaran) 
Dijagnosticirana leukemijom 1999. godine, Jerryju Mayfieldu u svom domu u Bloomingtonu u državi Illinois rekli su mu da ima dvije do tri godine života. " Nadao sam se tisućljeću", kaže bivši državni vojnik, koji je stvorio internetsku stranicu o novoj terapiji koju je počeo uzimati. (Tim Klein) 
Teško oboljela od leukemije, Suzan McNamara počela je uzimati drogu Gleevec 2000. Deset godina kasnije udala se na Havajima. (Ljubaznošću Suzan McNamara) 
"Ovo je vrlo uzbudljivo vrijeme za istraživanje raka", kaže Arul Chinnaiyan (ovdje, u svom laboratoriju na Sveučilištu Michigan) koji je nadahnut Gleevec-ovim uspjehom. "Vrlo sam optimistična da je tehnologija u kojoj možemo pronaći genetsko podrijetlo različitih vrsta raka." (Fabrizio Costantini / Aurora Select) 
"Kad ste gotovo umrli, dobivate drugačiju perspektivu života", kaže Lopossa u svom domu sa suprugom Georgeom. "Vi više cijenite ono što mi imamo." (Robbie McClaran) 
Što uzrokuje smrtonosni karcinom krvi br> Proizvodnja stanica br> U koštanoj srži neke matične stanice stvaraju crvene krvne stanice koje nose kisik, dok druge stvaraju bijele stanice ili leukocite, koji uglavnom liječe ozljede i bore se s infekcijom. Gnoj zaražene rane ima bijelu boju u velikoj mjeri. (Ilustracija za Smithsonian ) 
Hromosomi Slučajno presijecanje staza br> CML nastaje kada matična stanica pogriješi tijekom dijeljenja. Umjesto da se 23 kromosomska para precizno dupliciraju, komadići br. 9 i 22 kromosoma mijenjaju mjesta, stvarajući neskladni "Philadelphia kromosom" koji nosi mutirani gen. (Ilustracija za Smithsonian ) 
Lijek koji pogodi cilj br. Mutirani gen proizvodi istoimeni enzim otpadničara, BCR-ABL. Potiče bježeću podjelu bijelih krvnih stanica ili leukemiju. (Ilustracija za Smithsonian ) 
Lijek koji pogodi cilj br.> CML lijek Gleevec blokira taj enzimski ključ u stanici, obnavljajući normalan rast bijelih stanica. (Ilustracija za Smithsonian )
