Rudolph E. Tanzi, direktor odjela za genetiku i starenje u Općoj bolnici u Massachusettsu, profesor neurologije na Medicinskom fakultetu Harvard i izvanredan lik iz područja Alzheimerove istraživanja, odbija svirati klavir. Da, on je sjajno predan glazbenik koji je ozbiljno razmislio o glazbenoj karijeri prije nego što je krenuo u znanost. Svirao je klavijature sa rock sastavom Aerosmith i zaglavio u "Tonight Showu s Jayem Lenom." On svakodnevno vježba kod kuće na koncertnom ruhu Bösendorfera.
Iz ove priče
[×] ZATVORI
Dvojac Alzheimera u jelu je proboj za testiranje novih tretmana
Video: Smithsonian Ingenuity Awards 2015: Rudolph Tanzi i Doo Yeon Kim
Ali stari glasovir u laboratorijskom salonu blizu njegova ureda? Tanzijevo računanje ima instrumentalni ekvivalent neurodegenerativne bolesti. "Zvuči grozno", kaže on. "Tinny, drzak, uglađen. Neću igrati. "Molim? Samo nekoliko barova? "Imam svoje standarde", promrmlja. "Ne želim se osramotiti."
Konačno, uzdahne i započne s jazz klasikom, "Okrugla ponoć". Sve to zagrijavanje cvili i balada zvuči divno, s elegantnim harmonijama i rezervnom, inventivnom osnovom. Prelazi na Milesa Davisa, Billyja Joela. Znanstvenici i studenti drugdje na podu strše u salon da slušaju, a kad Tanzi završi, izviru u pljesak. Tanzi, koja ima 57 godina, izgleda sretno, dječački i možda laknulo. Iz nategnutog glasovira otkinuo je čarobne zečeve pjesme.
"Rudy je neka vrsta genija", kaže njegov bliski suradnik Doo Yeon Kim, koji radi u hodniku. Glazbeno, znanstveno, Kim kaže: "Rudy uvijek ima velike ideje, uvijek želi isprobati nove stvari." Kim, 45, često se smiješi, govori s jakim korejskim naglaskom i čini se da je vječno spremna probiti se u trku. Smatra sebe glupim, mršavim tikvicama. "Usredotočim se na znanost", kaže on. "Rudyjeva uloga je vizija, moje su detalji."
Kontraputalizam para pokazao se odbjegli hit. Tanzi i Kim osmislili su revolucionarno oruđe za borbu protiv Alzheimerove bolesti, vodećeg svjetskog uzroka senilne demencije i medicinske krize koja se sve više povećava kako teška gomila baby baby boomra uspava u starost. Prijavljen krajem prošle godine s međunarodnim priznanjem u uglednom časopisu Nature, nova tehnika, inovativna vrsta stanične kulture, smatra se uvjerljivim i najkorisnijim laboratorijskim modelom koji je do sada izumljen od neurodegenerativne bolesti. To pruža istraživačima priliku da prate tijek Alzheimerove bolesti bez presedana biokemijskih i genetskih detalja, te da brzo i jeftino testiraju tisuće potencijalnih tretmana koji bi mogli blokirati ili barem usporiti njegov zloćudni napredak. "To je fantastičan model s velikim potencijalom za testiranje novih lijekova", kaže Sangram Sisodia, profesor i Alzheimer-ov istraživač na Sveučilištu u Chicagu. "To je vrsta zlatne mogućnosti kakvu još nismo vidjeli."
Pretplatite se na časopis Smithsonian već sada za samo 12 dolara
Ova priča izbor je iz prosinačkog broja časopisa Smithsonian.
KupitiNadimak "Alzheimer je u tanjuru", nova tehnika sadrži kolonije genetski manipuliranih stanica ljudskog mozga koje rastu u tri dimenzije u guskom gelu. Kako dani prolaze, stanice počinju pokazivati dva najistaknutija obilježja Alzheimerove bolesti: plakove i zapetine. Formirajući se oko stanica i između njih, mikroskopski plakovi sastoje se od odlomljenih fragmenata proteina koji se nazivaju amiloid-beta i jednako su žilavi i nepokolebljivi kao i kvržice u purećem hamburgeru, dok se slični kruti i sitni trnci razvijaju unutar moždanih stanica i izgledaju kao upleteni komadi žice. Plakovi i zapetine su iste dijagnostičke mane koje je njemački neurolog Alois Alzheimer uočio prije više od jednog stoljeća dok je pod mikroskopom ispitivao obdukcije mozga pacijenata koji su patili od bolesti koja nosi njegovo ime. Do sada, međutim, znanstvenici nisu uspjeli stvoriti oba elementa poremećaja u jednom laboratorijskom modelu - ne u stanicama koje se razmnožavaju u petrijevim posudama, niti u genetski inženjeriranim miševima (koji tvore samo plakove, a ne tangice). "Vrlo sam oduševljen", kaže Sam Gandy, direktor Mount Sinai centra za kognitivno zdravlje u New Yorku. "Napokon smo u mogućnosti dobiti ključna obilježja ljudske patologije koje nismo uspjeli rekapitulirati u miševa. To je moćan sustav. "
U laboratoriju Tanzi i Kim, moždane stanice koje rastu 3-D u luku posuđa, geni za obiteljsku Alzheimerovu bolest. Svaka od ovih mikroskopskih slika pokazuje različitu razinu fokusiranja na nakupinu neurona (zelena) i toksični amiloidni plak (žuto / narančasto). (Dr. Doo Yeon Kim i dr. Rudolph Tanzi, Opća bolnica Massachusetts) Probojni rad poslužio je kao još jedan vrhunac Tanzijeve smiješno plodne karijere, u kojoj je pomogao u pronalasku i izolaciji gotovo svih glavnih gena za koje se sada zna da su povezani s Alzheimerovom bolešću. Razvoj također Kim označava kao zvijezdu u usponu u žestoko konkurentnom polju i izražava uvjerenje da je odlazak u sigurnost i poznavanje Južne Koreje prije godina bio prava stvar. "Moja se žena u to vrijeme našalila, ako idemo u SAD, zašto ne na Havaje?" Vrijeme je tamo mnogo bolje nego u Bostonu, ”kaže Kim. "Ali na Harvardu se osjećaš kao da si u središtu svega." Njegova supruga Dong Eun Lee ima dobar posao kao ljekarnik. Njegova kćerka Helena voli biti američka srednjoškolka, sa slobodom da pređe na "ljekarnika" i "znanstvenika" s njezine liste profesionalnih težnji.
Put do Alzheimerove bolesti u tanjuru često je bio naporan, prebacivan i prekriven očajem, ali na kraju, kaže Tanzi, "podaci su govorili sami za sebe, a čak su i moji rivali bili impresionirani." I za sve Kimove tvrdnje da je igrao i-dotter za Tanzijevu poeziju, presudni konceptualni skok došao je ne od Rudyja, nego od Dooa.
"Dolazak ovdje", kaže Kim, "bila je najbolja odluka koju sam donio."
**********
Potreba za novim tretmanima je velika. Procjenjuje se da pet milijuna Amerikanaca pati od Alzheimerove bolesti, a očekuje se da će se ta brojka u četvrtom broju povećati u sljedećih 30 godina. Većina je starija od 65 godina i pati od kasnopostojećeg oblika bolesti, posljedica višestrukih i još uvijek misterioznih sljedovanja i uvreda kojima je desetljećima potrebno da razgrade mozak; ali mali udio, otprilike pet posto, žrtve su nasljedne Alzheimerove bolesti, noseći jednu od nekoliko rijetkih genetskih mutacija koje mogu uzrokovati demenciju do 50 ili više godina - vrstu osobne apokalipse koju lijepo prikazuje Julianne Moore u filmu Still Alice, Izravni troškovi skrbi za nacionalni teret demencije su ogromni, danas iznosi oko 225 milijardi USD, a predviđa se da će do 2050. doseći 1 trilijun dolara godišnje. Ipak, Alzheimerovi pacijenti ne mogu bez brige: Bolest napreduje od ranih faza kronične zaboravnosti, ponavljanje pitanja, gubljenje stvari i rast anksioznosti i razdražljivosti, eskaliranje nesposobnosti u svakodnevnim zadacima poput vožnje ili pronalaženja puta kući, možda se pretvori u paranoično, zaokupljeno zabludama koje vam drage osobe kradu ili vas varaju, pa vam treba pomoć u kupanju, njegovanju, odlazak u toalet ili jedenje. „U prosjeku je potrebno osam do deset godina, ali na kraju je pacijent u vegetativnom stanju, ne može hodati niti razgovarati“, kaže R. Scott Turner, direktor Programa za poremećaje pamćenja na Sveučilištu Georgetown.
"Ako nešto ne učinimo u vezi s tim, to će nas osakatiti, " kaže Anne B. Young, bivša šefica neurologije u Mass General-u, "a oni koji ne dobiju Alzheimerovu bolest bit će pod utjecajem jednako onih koji to čine. "
**********
Paradoksalno ili na odgovarajući način, Tanzi je poznat među svojim vršnjacima po izuzetnoj memoriji. "Rudy ima jedno od najsloženijih detalja o kojima sam ikad znao", kaže Wilma Wasco, neurogenetska osoba s Harvarda. "On se može sjetiti papira koje je pročitao prije 25 godina, ko su autori, šta su pronašli, što su fusnote rekli - što zapravo nije tipično." Tanzi je u djetinjstvu pohađao svoje vještine retencije, radeći za medicinsku službu prepisa svojih roditelja u Cranston, Rhode Island. "Zapamtio bih sve te medicinske pojmove", kaže on. "Zbog toga sam se zainteresirao za medicinu i znanost."
Zaljubio se i u glazbu. "S 9 godina počeo sam svirati harmoniku, kao dobar talijanski dječak", kaže on. Brzo se poboljšao. Otac mu je kupio veću harmoniku. Godinu ili dvije kasnije, otac je upitao: Dakle, još uvijek volite harmoniku? Da, rekao je mladi Rudy. "Zatim je pitao, što mislite, da li bih vam trebao donijeti majmuna i šalicu?" Rudy se, na nagovor svog oca, odvezao do drugih klavijatura i do jazza. Bavio se glasovirom i savladao Hammond orgulje, koja je elektronička verzija cijevnih orgulja i vrlo je teško svirati. "Zaista je čudno čuti nekoga dobrog kao što je on na Hammond orguljama", kaže Joe Perry, vodeći gitarist u Aerosmithu. "Obožavam jamiti s njim. Inspirira me da isprobam nove stvari na gitari. "
Tanzi, koji je snimio s Aerosmithom, prati vodećeg gitarista benda Joea Perryja na dobrotvornom koncertu 2012. godine. (Ljubaznošću Rudolph Tanzi) Na sveučilištu u Rochesteru, Tanzi je stekao diplomu o mikrobiologiji i povijesti, pišući svoju tezu o Franzu Mesmeru, njemačkom liječniku iz 18. stoljeća koji je promovirao ideju „životinjskog magnetizma“ i od kojeg potječemo riječ mesmerize. Tanzi ostaje fasciniran - očaran? - alternativnim načinima tumačenja stvarnosti. Redovito čita mistična djela Carlosa Castanede. Meditira, vježba lucidno sanjanje i surađuje s novovjekovnom superzvijezdom Deepak Chopra. Napisali su dvije knjige koje spajaju popularnu znanost i samopomoć - Super Brain i upravo objavljeni Super Genes - i putuju svijetom kao tim, govoreći o prirodi svijesti. "Radimo na izložbama pasa i ponija", kaže Chopra. "On je vrlo reflektirajući mislilac i otvoreniji od većine znanstvenika prema holističkim idejama. Postali smo prijatelji. "Ipak, nemojte pogriješiti. Kad je u pitanju njegovo istraživanje, Chopra kaže, „Rudy je vrlo pažljiv i vrlo pažljiv na svom jeziku. Izuzetno je ambiciozan znanstvenik. "Od Tanzievih mnogih nastojanja, Chopra kaže, " znanost je njegova ljubav broj jedan. "
Super geni
Autori bestselera New York Timesa "Super mozak" predstavljaju odvažno novo razumijevanje naših gena i kako jednostavne promjene u načinu života mogu potaknuti genetsku aktivnost. Skok u „radikalno blagostanje“ obećanje je koje čeka da se ispuni.
KupitiKao diplomski student Medicinskog fakulteta na Harvardu, Tanzi je radio s genetičarem Jamesom Gusellom ("jedan od mojih junaka", kaže Tanzi), a 1983. njihov je tim stekao međunarodno priznanje da su postali prvi znanstvenici koji su ikada pronašli približnu genetsku adresu odlika bolesti, nasumičnim ribolovom kroz zbunjujući megalopolis ljudskog genoma s označenim dijelovima DNA. Koristeći pristup koji je od tada postao standard među genskim mapperima, Gusella, Tanzi i njihovi kolege prikvačili su izvor Huntington-ove bolesti, naslijeđenog neurodegenerativnog poremećaja koji je ubio narodnog pjevača Woodyja Guthrieja do mjesta na kromosomu 4, od ukupno 23 para kromosoma koji sačinjavaju ljudski genom i koji uključuju gotovo sve ljudske stanice.
Iz tog napornog pokretanja karijere, Tanzi je svoje kartografske talente pretvorio u dešifriranje kromosoma 21, koji, naslijeđen u trostrukom obliku, izaziva Downov sindrom. Saznavši da ljudi s Downom često završavaju i s Alzheimerovom bolešću, Tanzi je shvatio da je pronašao životni poziv. Pretražio bi genetske korijene Alzheimerove bolesti, počevši od mučne veze s kromosomom 21. Oženio se endodontom, razveli su se, oženio je neuroznanstvenicu po imenu Dora Kovacs, njegovu sadašnju suprugu. Imaju kćer Lylu koja je u drugom razredu. Svakog vikenda pravi joj palačinke. Jednom, kad je Lyla imala infekciju uha, napravio joj je palačinku u obliku uha.
Od kraja 1980-ih, Tanzi, njegovi kolege i njegovi suparnici identificirali su tri različita gena koji, nasljeđujući ih u mutiranom obliku, neizbježno rezultiraju ranom pojavom Alzheimerove bolesti. (Jedan od njih se doista nalazi na kromosomu 21, zbog čega bolesnici s Downovim sindromom redovito prestaju nositi Alzheimerovu manu.) Niti jedna od mutacija pronađena u ta tri gena nije izravno uključena u zajedničku Alzheimerovu starost, ali budući da mozak pacijenata pokazuje sličan mozaik mikroskopskih abnormalnosti, bez obzira na to kada se dogodi bolest, istraživači vjeruju da pacijenti koji su naslijedili obiteljski oblik bolesti imaju tragove relevantne za sve.
Istraživači kažu da genetske mutacije narušavaju sposobnost mozga za upravljanje svakodnevnom trgovinom i preradom esencijalnih proteina. Kao rezultat toga, prekomjerne količine amiloid-beta proteina, koje mozak normalno koristi da bi se zaštitio - možda i od bakterijske infekcije, Tanzijevo istraživanje sugerira - ne bacaju se i ne recikliraju, već umjesto guma zajedno u plakove oko moždanih stanica. Drugi protein, nazvan tau, također postaje skitnica i uvija se u zapetljavanje unutar neurona. Dendritičke veze između neurona izumiru, kratkotrajna misao. Ozlijeđene moždane stanice se rasplamsavaju, a zatim propadaju poput sićušnih, umirućih sunca. Mozak se smanjuje za 20, 30 posto. Jastvo slijedi odijelo.
Ali kako točno započinje pogrešno prerađivanje proteina? Jesu li plakovi najgori prijestupnici ili su odvratnost od pravog negativca, zapetlja ili nešto drugo? Još važnije, kako se proces može zaustaviti? Da bi odgovorili na to, istraživačima je bila potrebna laboratorijska mimika bolesti, pa čak i ako imaju tri gena bolesti, još uvijek to nisu imali.
**********
Kao diplomski student stanične biologije na Korejskom naprednom institutu za znanost i tehnologiju, među najkonkurentnijim sveučilištima u zemlji, Doo Yeon Kim postao je fasciniran neuronima. "Vrlo su komplicirane i vrlo se razlikuju od ostalih tjelesnih stanica", kaže on. "Mislio sam da ću napraviti osnovnu staničnu biologiju na neuronima kako bih razumio njihovo ponašanje. Gledat ću neurodegenerativnu bolest da shvatim kako umiru. ”Južna Koreja je imala nekoliko neuroznanstvenika pod kojima je radio, ali Kim se uključio sam. Računalnom analizom prepoznao je gen za koji je mislio da bi mogao igrati ulogu u Alzheimerovoj bolesti. "Netko mi je rekao, da, to je gen koji Rudy Tanzi upravo proučava", kaže Kim. „Rudy je bio jako popularan u Južnoj Koreji, prava zvijezda. Mislila sam da bih možda trebala pokušati raditi s njim. Kim je Tanzi poslala e-mail, tražeći mjesto u njegovom laboratoriju. Kim se nije nadala puno. Zamišljao je da je tip poput Tanzija bombardiran tužbama i životopisima. "Nisam mislila da ću se čuti s njim", kaže Kim. "Vratio mi se za jedan dan. Rekao je, mislim da dobro izgledaš.
**********
Tanzi je doista želio bolji model za razumijevanje Alzheimerove bolesti. Također je želio dokaz za svoju hipotezu da je višak amiloida-beta u srcu bolesti: da nije uzrokovao samo plakove, već pomažući da se protein propadne, a dotaknuo je i tangice. Se Hoon Choi, tadašnji postdoktorski suradnik u Tanzijevom laboratoriju, sjetio se sastanka kad je Tanzi veselo rekao: Ne bi li bilo lijepo pokazati da amiloidna sekrecija uzrokuje tau patologiju? "Rudy se silno šali", kaže Choi, "ali oni su hrana koju možemo jesti."
Kim se htjela okušati u modeliranju Alzheimerove bolesti. On, Choi i Tanzi razgovarali su o mogućim pristupima. Odlučili su koristiti humane neurone, rizičan pristup: Takve ćelije rijetko prežive u petrijevim posudama za potreban dugi hod. Srećom, druga mlada istraživačica iz Južne Koreje, mlada Hye Kim (nema veze s Doomom), pridružila bi se laboratoriju dvije godine i imala zajamčen posao u koji se vrati: Mogla bi si priuštiti fokus na projektu bez straha za svoju profesionalnu budućnost ako dokaže flop.
Istraživači su započeli s ljudskim neuronima dobivenim iz matičnih stanica, raširili su ih u jednostruke slojeve u jelima s kulturama i okupali ih u tekućini koja je prepuna hranjivih tvari. Zatim su koristili posebno dizajnirane viruse za isporuku mutiranih kopija dva različita porodična Alzheimerova gena u svaku stanicu. Napredovali su neuroni. Prerasli su u pouzdane stanične linije. Vrlo lijepo. Ali vrijeme je prolazilo, a stanice nisu ništa radile. Nema znakova plakova. Ni traga zapletom. "Mogla bih reći da je Young bio stvarno depresivan", kaže Kim. „Nešto bih rekla, rekla bi: Zašto se gnjaviti? To neće značiti. "
Tada je Kim imala moždani udar, ako hoćeš. Možda je problem bio tekući medij, pomislio je. Možda je potreba da se mijenjaju svaka tri dana ispiranjem svih sumnjivih proteina koje stanice mogu izlučivati prije nego što su se ti proteini uspjeli lijepiti u plakove. "Doo je napravio vrlo jednostavno promatranje", kaže Tanzi. "Mozak nije izrađen od tekućine. To je gel. "Istraživači su ćelije premjestili iz posuđa u male jažice napunjene gelom. Poklapali su se s parametrima. Stanice su izgledale sretnije nego ikad, tvoreći pernate dendrite koji su pulsirali mjerljivim električnim signalima. Prošlo je šest tjedana, a istraživači su dobili vlastiti trzaj.
Tamo je putem konfokalnog mikroskopa nepogrešiva slika: Stanice su formirale plakove. "Nisam mogao vjerovati što vidim", kaže Tanzi. Oni su bili spremni objaviti rad o in vitro sakupljanju plaketa. Prošla su još dva tjedna. Young Hye pregledao je stanice, uzeo uzorke njihovih proteinskih matrica. "Uzbuđeno me pozvala", kaže Kim. "To je bilo prvi i posljednji put da je koristila moje ime." Dođi brzo! Postoje tange tau! "Bio je to jedan od rijetkih aha! trenutke u znanosti ", kaže Tanzi.
Uskoro je uslijedio još jedan trijumf. Istraživači su pokazali da ako blokiraju amiloid-beta izlaz antitijelima, stanice ne samo da nisu tvorile plakove, već ni tvore tangice. "Oni su na najbolji mogući način potvrdili ideju da amiloidna abnormalnost pokreće Alzheimerovu bolest", rekao je Dennis Selkoe, još jedan Alzheimerov istraživač na Harvard Medical School.
Trenutačno trebamo, vjeruju Tanzi i drugi, lijekovi koji mogu modulirati izlaz amiloid-beta. Ne blokirajte ga u potpunosti, kaže Tanzi. "To je poput kolesterola", kaže on. "Jednostavno ga želite ukloniti." Treba nam ekvivalent statina, kaže on, lijekovi za inhibiciju plakova u mozgu, baš kao što statini pomažu u čišćenju plaka iz vaših krvnih žila. Tanzi sada surađuje s Fondom Cure Alzheimer na inicijativi koja će pregledati gotovo sve lijekove odobrene od FDA. "Bilo da se radi o astmi ili bolovima u leđima, možemo vidjeti djeluje li u našem sustavu protiv plakova i zapetlja", kaže on. "Deset je puta brže i sto puta jeftinije od istih testova na miševima."
**********
Alzheimerova bolest u jelu je još uvijek nova i tek treba dati svoj trag u liječenju. U međuvremenu, za one koji traže savjet kako održati mozak mladim, Tanzi i ostali se slažu u ovim koracima: Nabavite obilje fizičke vježbe. Spavajte sedam ili osam sati u noći. "Tijekom dubokog sna sporog vala mozak čisti krhotine", kaže Tanzi. Jedite zdravu mediteransku prehranu. I nastavite učiti, nastavite graditi ono što Tanzi naziva "sinaptičkom rezervom." Nikad nije kasno za učenje klavira. Ne treba vam Bösendorfer. Bilo koji cluker učinit će.
