Razvijanje cjepiva protiv HIV-a predstavljalo je zbunjujući izazov koji je uglavnom rezultirao neuspjehom, ali sada su znanstvenici utvrdili ključne čimbenike koji nekim ljudima omogućuju prirodno suzbijanje virusa HIV-a - posao koji bi mogao dovesti do boljih cjepiva za liječenje i sprečavanje infekcije. Istraživači vjeruju da su identificirali ključne točke na površini virusa gdje imunološki sustav može uspješno napadati HIV
Istraživanje koje je proveo Institut Ragon, suradnja različitih podružnica Harvard sveučilišta i Massachusetts Institute of Technology (MIT), predstavljeno je u novom radu objavljenom u časopisu Science . To se temelji na istraživanju dvije male skupine ljudi koji su prirodno sposobni kontrolirati širenje HIV-a mnogo bolje nego prosječan pacijent.
„Ono što medicinu ide naprijed uistinu je učenje pacijenata“, kaže Bruce Walker, direktor Instituta Ragon i viši autor studije. "Ako u klinici vidimo nešto što ne odgovara uobičajenom obrascu, poput nekoga tko stvarno dobro napreduje unatoč tome što je zaražen HIV-om, identificira one odmetnike koji su na kraju toliko kritični za objašnjenje cijelog procesa bolesti."
Jedna skupina koja se naziva "viremijski kontrolori", manje od pet posto zaraženih HIV-om, može zadržati virus u krvi do manje od 2.000 primjeraka po mililitru više godina, ponekad i desetljeća, bez upotrebe antiretrovirusnih lijekova. "Elitni kontrolori", manje od pola posto nositelja HIV-a, imaju još snažniju imunološku kontrolu i sposobni su suzbiti virus ispod razine detekcije (50 primjeraka po mililitru krvi) koristeći standardni test za HIV infekciju. (HIV se obično brzo širi, inficirajući i ubijajući stanice imunološkog sustava i ostavljajući osobu sve ranjiviju na uobičajene infekcije nakon otprilike deset godina bez antiretrovirusnog liječenja.) Ragon je identificirao oko 1800 kontrolora tijekom petnaest godina pretraživanja širom svijeta.
Prethodna su istraživanja utvrdila specifične obrasce humanog leukocitnog antigena (HLA) - genetski utemeljene markere na površini stanica koji reguliraju rad imunološkog sustava - koji su bili povezani s povećanom zaštitom protiv HIV-a. Međutim, ti HLA markeri objasnili su samo oko 20 posto ukupnog učinka, i dok specifična HLA povećala izglede da osoba može kontrolirati virus, uopće nije pomogla u trećine bolesnika. Trebalo je sudjelovati u suzbijanju virusa HIV-a.
Novo istraživanje ispitalo je strukturu samog HIV-a, precizirajući specifične dijelove virusa na koje je ciljao imunološki sustav kako bi pokušao objasniti kako se neki ljudi opiru širenju HIV-a
Skupljanje HIV-a na površini zaraženih makrofaga (vrsta bijelih krvnih stanica). Virioni HIV-a označeni su zelenom fluorescentnom oznakom i zatim pregledani pod fluorescentnim mikroskopom. (Liza Gross / PLoS Biology e445 (2006) putem CC BY 2.5) Istraživački tim Ragona ubacio se u Protein Data Bank, bazu podataka o trodimenzionalnim strukturama proteinskih molekula, za informacije o 12 od 15 proteina koji čine HIV Pomoću matematičkog modeliranja identificirali su čvorove u kojima je najveći broj proteina povezanih zajedno tvore virus. Složenost ovih fizičkih točaka spajanja značila je da bi svaka promjena veza ovih čvorova imala najznačajnije učinke na funkcioniranje virusa. HIV bi mogao mutirati na drugim mjestima kako bi spriječio napad imunološkog sustava bez ozbiljnog utjecaja na funkciju virusa - ali ne na ove ključne čvorove.
Tada je istraživački tim pogledao gdje CD8 T stanice, ključni dio imunološkog sustava, ciljaju HIV. Ispada da CD8 T stanice većine ljudi nasumično snimaju HIV, često pogodivši dijelove virusa koji lako mutiraju i blokiraju napad.
Ali CD8 T stanice viremijskih i elitnih kontrolera koncentriraju svoj napad na povezane čvorove gdje je virus najmanje sposoban mutirati kako bi prigušio napad. Rangiranje čvorova prema njihovoj povezanosti proteina i specifičnih stanica na virusu na koje je ciljao imunološki sustav dao je mrežni rezultat. Što je viši mrežni rezultat, uspješnije su CD8 T stanice bile u kontroli HIV infekcije - izgleda da HLA struktura nije bila bitna.
U laboratoriju su istraživači stvorili verzije virusa HIV-a koji su mutirani na tim ključnim čvorovima i pokušali zaraziti stanične linije, na isti način na koji bi se virus prirodno širio kroz pacijenta. No mutacije su značajno smanjile sposobnost virusa da inficira stanice i umnoži se.
„Vjerujemo da bi ovi nalazi mogli imati velike implikacije na razvoj cjepiva protiv T-stanica“, kaže Gaurav Gaiha, autor ovog članka. Razvoj cjepiva područje je spora među istraživačima HIV-a jer se većina istraživanja cjepiva protiv HIV-a trenutno fokusira na antitijela, još jedan glavni dio imunološkog sustava, a ne na T stanice za stvaranje imunološke zaštite protiv infekcije.
Ako je doista ovaj pristup stvorio bolju mapu ciljeva za borbu protiv HIV-a, to je još uvijek samo prvi korak, iako presudan. Dalje će se pronaći način za generiranje i isporuku pravih CD8 T stanica do tih ciljeva. No, znanost bi mogla pratiti brzi napredak postignut u razvoju terapije CAR T-stanica za borbu protiv raka.
Ragonov tim već je izjavio kako razvijaju cjepivo temeljeno na tim principima, koje će se prvo koristiti kao način liječenja, a ne kao prevencija. "Ako izbijete imunološki sustav kod HIV infekcije, možete odmah pogledati i vidjeti je li smanjen virusni teret. To je monitor u stvarnom vremenu kako djeluje imunološki sustav ”, kaže Walker. "Onda kad dobijemo ove odgovore, prestat ćemo s terapijom i vidjet ćemo mogu li kontrolirati [virus], i to bismo trebali znati vrlo brzo."
Gaiha vjeruje da će ovaj pristup mrežnoj analizi isto tako dobro djelovati s drugim patogenima, identificirajući ključna mjesta za ciljanje terapije i cjepiva.
Novo istraživanje „veliki je napredak“, kaže Steven Deeks, vodeći istraživač HIV-a na Sveučilištu Kalifornija u San Franciscu (UCSF) koji nije sudjelovao u ovoj studiji. "Bilo je na stotine priča o tome kako HIV kontrolori rade ono što rade, ali vrlo je malo njih rezultiralo onim što bih nazvao djelotvornim ishodima, stvarima koje kažemo, iskoristimo ove podatke u klinici."
Ako se mogu razviti tretmani koji će ciljati na ispravne dijelove virusa HIV-a, kao što to rade viremični i elitni kontrolori prirodno, tada je mogući dugoročni cilj razvoja cjepiva protiv virusa. "Sada imamo terapiju koju potencijalno možemo koristiti", kaže Deeks.
