Koplje, možda ćete imati nesreću znati, je koštani rast koji se formira u osnovi vašeg velikog nožnog prsta. Kad vam ta izbočina počne iritirati ostatak stopala, mora ići.
Povezani sadržaj
- Stopa predoziranja američkim heroinom gotovo je četverostruka
- Države s medicinskom marihuanom imaju manje smrtnih slučajeva protiv bolova
- Venom crne mambe pobjeđuje morfij kao lijek protiv bolova
Pobjeda bi bila ispravna reakcija ovdje. Na ljestvici bola, bunionektomija se ne uspoređuje s odstranjenim udom; niti je to posebno medicinski rizično. Ali budući da "uključuje brijanje dodatne kosti i rezanje velikog nožnog prsta na pola i spajanje natrag", kaže David Soergel, glavni liječnik farmaceutske tvrtke Trevena Inc, "to je zapravo vrlo bolna operacija." kvaliteta ga čini savršenom operacijom na kojoj se testiraju vrhunska nova sredstva za ublažavanje bolova - poput Oliceridina, najnovijeg i najperspektivnijeg opioidnog spoja Trevena.
Više od 200 godina liječnici su umirivali bol svojih pacijenata morfijom, lijekom izoliranim iz opijumskog maka i nazvanim po Morpheusu, grčkom bogu snova. A morfij je općenito živio po svojoj reputaciji učinkovitog lijeka protiv bolova. No, kako djeluje na središnji živčani sustav, morfij također ima čitav niz notornih nuspojava, od mučnine do po život opasne respiratorne depresije do ovisnosti. Tako su 2014. godine Soergel i njegov tim bili u potrazi za sigurnijim i učinkovitijim lijekom protiv bolova. Nada se da bi Oliceridin mogao pružiti jednako ili bolje ublažavanje boli od morfija, uz smanjenje ovih gadnih nuspojava.
U ispitivanju je 330 pacijenata s bunionektomijom nakon operacije dobivalo ili Oliceridin, morfij ili placebo. Oni koji su primali bilo koji od lijekova prijavili su ublažavanje bolova u roku od nekoliko minuta (za razliku od sati siromašnih duša koje su primale samo placebo). No, dok su pacijenti koji su uzimali 4 mg morfija izvijestili da im treba oko pola sata da osjete olakšanje, oni koji su davali 4 mg Oliceridina izvijestili su u prosjeku samo dvije minute. Oliceridin, koji je bio zamišljen kako bi iskoristio novo shvaćanje istraživača o temeljnoj neuroznanosti opioida, u konačnici se pokazao da je oko tri puta jači lijek protiv bolova kao morfij. Što je još bolje, pregledne studije pokazale su da je daleko manje vjerojatno da će izazvati opasne nuspojave.
Rezultat "mogao bi biti značajan napredak u opioidnoj farmakoterapiji", objavili su Soergel i njegovi kolege u časopisu PAIN u lipnju iste godine. Proširili su se na potencijal lijeka u sažetku drugog istraživanja, predstavljenog u listopadu 2016. na godišnjem sastanku Američkog društva anesteziologa. "Ovaj novi mehanizam djelovanja mogao bi dovesti do ... brze, učinkovite analgezije uz poboljšanu sigurnost i podnošljivost", napisao je tim.
Danas je oliceridin jedini opioidni spoj takve vrste koji se testira na ljudima. Sada se nalazi u kliničkim ispitivanjima faze III, s rezultatima koji se očekuju početkom 2017. godine; ako sve pođe dobro, mogao bi ga iznijeti na tržište u narednih nekoliko godina, prema suosnivaču tvrtke Trevena Jonathan Violin. Potencijal lijeka je velik. Oliceridin - i drugi spojevi poput njega - mogli bi biti samo prvi u nizu lijekova sa svim snažnim ublažavanjem boli od morfija, ali s mnogo manje razornih nuspojava. I sve im je to omogućilo naše novo razumijevanje neuroznanosti iza ovih spojeva. "Ovo bi moglo biti prvo u onome što biste mogli smatrati novom vrstom opioida", kaže Violin.
I istina je, vrijeme je.
Tableta Vicodin, jedan od mnogih opioida na recept danas. (Norma Jean Gargasz / Alamy) Revolucija na čekanju
Malo je elemenata medicine koji nisu napredovali od 19. stoljeća. Danas liječnici rade u antiseptičkim operacijskim salama i drže antibiotike za borbu protiv infekcije, a ne koštane pile za uklanjanje gangrenoznih udova. Moderna anestezija je sofisticirana medicinska konfekcija, uspoređena s kloroformom na krpi ili šalici viskija. Ali kad je riječ o liječenju jakih bolova, i dalje se oslanjamo na istu gotovu supstancu koju koristimo od najmanje 3400 prije Krista: opijum.
Postoji razlog zašto smo bili toliko odani ovom cvijetu: djeluje. Od antike su ljudi koristili moć opijumskog maka kako bi olakšali bol, liječili bolest i stvorili euforiju. Sumerska civilizacija je mak poznavala kao hul gil, ili "biljku radosti" prije više od 5000 godina; Postoje vizualni naputci na mak u grčkim artefaktima koji se protežu do 1500. godine prije Krista rimski liječnici u prvom i drugom stoljeću CE preporučuju opijum pomiješan s vinom prije amputacije udova. 1784. britanski kirurg James Moore zabilježio je prvu poznatu upotrebu opijuma za ublažavanje boli nakon operacije.
1805. njemački farmaceut Friedrich Serturner promijenio je igru izolirajući morfij iz opijuma. Druga bi se kretanja u tom stoljeću proširila na taj uspjeh, poboljšavajući isporuku i destilaciju ovog moćnog spoja. U 1850-im, razvoj hipodermičke šprice omogućio je da se točno doziranje morfija dopremi izravno u krvotok pacijenta, što bi bilo ključno za amputacije bolnica na terenu tijekom američkog građanskog rata. U 1890-im morfij se proširio u niz lijekova sličnih morfiju, zajednički poznatih kao opioidi.
Uzeto zajedno, ovaj paket lijekova - koji su danas dostupni kao tablete, injekcije, lizalice i flasteri - revolucionirao je liječenje boli. Ali olakšanje koje oni donose nije bez troškova. Morphine bi također pokazao da ima mračnu stranu. Čak iu 19. stoljeću, navodno je ovisnost među vojnicima bila dovoljno rasprostranjena da zasluži nadimak "vojničku bolest".
Danas je ovisnost o morfiju američka bolest. U SAD-u, prekomjerno prepisivanje i zlouporaba opioidnih lijekova dovelo je do rastuće krize ovisnosti. Od 1999. godine u SAD se udvostručio broj kobnih predoziranja opioida. Tako bi trebalo biti napisan broj recepata za opioidne lijekove protiv bolova. Prema Debra Houry, direktorici Nacionalnog centra za prevenciju i kontrolu ozljeda na CDC-u, u 2013. je napisano 249 milijuna opioidnih recepata - dovoljno da svaki odrasli Amerikanac ima svoju bočicu. Mnogi koji postanu ovisni o ovim lijekovima prelaze na jeftiniju i opasniju drogu na crnom tržištu: heroin.
U 1890-ima, lijekovi Bayer-a počeli su stavljati na tržište heroin - koji se stvara primjenom kemijskog postupka acetilacije na morfiju - kao navodno snažnijoj i manje ovisnoj alternativi morfiju. Pokazalo bi se da je heroin otprilike dva do četiri puta jači od morfija, ali tvrdi da bi bio manje ovisan dramatično bi se pokazao neutemeljenim. U 2015. godini Američko društvo za medicinu ovisnosti procijenilo je da je gotovo 600 000 Amerikanaca ovisnih o heroinu. Prema izvješću Surgelove generala o ovisnosti objavljenom u studenom, više od 28.000 Amerikanaca umrlo je od uporabe opioida na recept ili heroina 2014. godine.
Što se može učiniti za ovu epidemiju vrlo ovisnih, često fatalnih ubica bolova? Očigledan odgovor, možda mislite, bio bi odbacivanje opioida. Problem je u tome što postoji samo tolika bol koju pacijent može podnijeti, a do sada su na raspolaganju bili samo opioidi za ublažavanje.
Ali to će se možda promijeniti. Novo istraživanje osnovnih molekularnih mehanizama opioida omogućilo je otkriće novih spojeva koji bi samo mogli olakšati bol bez nekih najgorih nuspojava tradicionalnih opioida. (Znanstvena spisateljica Bethany Brookshire nedavno je napisala o nekim od ovih novih spojeva za Science News .) Ako ovo istraživanje urodi plodom, morfij će uskoro možda krenuti putem koštane pile iz 19. stoljeća - čime se osvaja revolucija novih lijekova koji ne uzrokuju fizičku ovisnost i o kojoj je nemoguće predozirati. Lijekovi za koje je rizik ovisnosti zanemariv ili čak u potpunosti nestaju.
Ako se iskrive.
Laura Bohn u svojoj laboratoriji na Institutu za istraživanje Scrippsa. (Jeremy Pyle / TSRI Outreach) Dvostruka vrata
Tradicionalni opioidi - uključujući morfij, moćan sintetski fentanil i Vicodin koji ste dobili od svog stomatologa - djeluju vezanjem na opioidne receptore u živčanom sustavu. Ti receptori dolaze u tri okusa: mu, delta i kappa. Na mu-opioidni receptori opioidi rade svoju magiju, aktivirajući kaskadu stanične signalizacije koja aktivira njihove učinke za ublažavanje boli. U jeziku neuroznanosti, opioidi su "agonisti" mu-receptora, za razliku od "antagonista", koji su spojevi koji se vežu na receptor i blokiraju ga, sprečavajući staničnu signalizaciju. Kad se opioid veže s mu-opioidnim receptorom, u konačnici smanjuje glasnoću na živcima koji komuniciraju s boli. To je, naravno, željeni učinak.
Nažalost, to nije sve što radi. Opioidi također oslobađaju neurotransmiter dopamin, što izaziva euforiju i može dovesti do ovisnosti. Ovi spojevi također inhibiraju živčane stanice da općenito pucaju, uključujući dijelove mozga koji reguliraju disanje - što može biti opasno. Uzmi previše opioida i prestaneš disati i umrijeti; to je ono što znači predoziranje. CDC procjenjuje da od predoziranja opioidima svaki dan umire 91 Amerikanac. Nuspojave se nastavljaju, od opstipacije do mučnine do brzog razvoja tolerancije, tako da su za isti učinak potrebne sve veće doze.
Dugo se mislilo da je to samo paketni posao. Da biste postigli olakšanje od boli, morali ste živjeti s nuspojavama, jer su one bile rezultat mu-opioidnog signala receptora. Tada je došla Laura Bohn, koja je postavila pozornicu za novu znanost o olakšanju boli.
Godine 1999. Bohn je bio postdoktorski istraživač u laboratoriju Marc Caron na Sveučilištu Duke koji je proučavao kako opioidni receptor funkcionira u miševa. To je u to vrijeme bilo osnovno istraživanje - to jest, nije provedeno kao dio plana razvoja novih lijekova protiv bolova. Umjesto toga, kaže, to je bila vrsta znanosti koja radi znanosti i smanjuje proračune. "Sjećate se iz 1980-ih, svi bi političari rekli:" Stavljanjem miša na grijaću ploču, kako ovo može pomoći? ", Kaže Bohn, koji je sada farmakolog u istraživačkom institutu Scripps u Jupiteru na Floridi. "Pa, to tako pomaže."
Tada su istraživači znali da postoje dva proteina koji su uključeni u signalizaciju opioidnih receptora: G-protein i drugi koji se zove beta-arestinin. Da bi istražio funkciju beta-ареstina, Bohn je uzeo skupinu beta-hapstinskih miševa - životinje koje su bile genetski izmanipulirane tako da njihova tijela ne sadrže beta-arestinin - i dao im morfij, zajedno s kontrolnom skupinom redovnih miševa. Bilo je dobro poznato kako miševi reagiraju na morfij, tako da bi svaki drugačiji odgovor u knockout miševima pružio tragove o ulozi beta-hapinina.
Kad im dajete morfij, normalni miševi obično se kreću uokolo. Nokautirani miševi nisu. "Kad smo počeli liječiti životinje morfijom, bila je upravo očigledna razlika između divljih vrsta i onih kojima je nedostajao beta-arestinin", kaže Bohn. "Očito u trenutku kada je šestogodišnje dijete ušlo u laboratorij i reklo:" ti se miševi razlikuju od ostalih miševa. "" Kasnije istraživanje pokazalo je još obećavajuće znake: Pucajući miševi pokazali su manje konstipacije i respiratorne depresije kada davao morfij, a morfij se pokazao snažnijim za ublažavanje boli.
Odjednom se pokazalo da hipoteza dvosjekli mač nije nužno istinita. Čini se da učinci opioida ne moraju biti paketski posao - možete otkloniti neke željene efekte, a druge ostaviti. Kako kaže Trevena-ova Violina: "U nedostatku beta-ареstina, morfij je bio bolja droga."
Ključno otkriće bilo je da opioidni "receptori nisu uključeni / isključeni", objašnjava Bohn. "To nije" zaključavanje i ključ ", gdje ključ ulazi i okreće bravu i tek se otvara." Umjesto toga, receptor je poput dvostrukih vrtnih vrata koja se mogu otvoriti na dva puta, G-protein i beta-arestinin staze. Koristite morfij za otključavanje vrata i on se otvori kao jedna cjelina na obje staze. Promijenite sama vrata kako bi beta-arestininska strana ostala zaključana - kao u Bohnovim knockout miševima - i mogli biste se otvoriti samo putu G-proteina i iskoristiti ključne prednosti morfija s manje nuspojava.
Možda to nije uvijek slučaj, kaže Bohn, da će se nuspojave i željeni efekti uredno podijeliti na signalizaciju beta-ареstina i G-proteina na svakom receptoru. Ali "to su stvari koje moramo naučiti", kaže. "To nas vraća na temeljna istraživanja i stvarno razumijevanje fiziologije."
Problem je što ne možete sami promijeniti vrata receptora mu-receptora; za to bi bila potrebna genetska manipulacija prije rođenja. Trebalo je, dakle, drugačiji skup ključeva: novi lijekovi, G-protein "pristrani agonisti", koji bi otvorili samo G-proteinsku stranu kapije i ostavili Pandorinu kutiju štetnih nuspojava sigurno zaključano. Godine 2004. Bohn je počeo tražiti te ključeve; pridružit će joj se 2008. ljudi u Treveni. "Poveli su to prema putu razvoja droga, a ja sam krenuo prema akademskom putu", kaže Bohn. "Mislim da se svi nekako družimo i vidimo da da, to obećavamo."
Zbunjujuća reklama za Vicodin, objavljena 1992. (North Carolina Medical Journal, Vol. 53) Novi morfij (i)
Kad je riječ o izlasku na tržište i recepturama za pacijente, Oliceridin trenutno ide i napreduje ispred svojih konkurenata. Ali to nije jedino obećanje koje pokazuje lijekove. Čini se da drugi spoj, poznat kao PZM21, smanjuje disanje - što znači usporavanje ili otežavanje disanja - u manjoj mjeri nego čak i Oliceridin kod glodavaca, prema radu objavljenom u časopisu Nature u rujnu. Postoje i naznake da bi mogao biti manje koristan, tj. Manje ovisan od tradicionalnih opioida.
Poput oliceridina, PZM21 je pristrani opioidni agonistički spoj, ali ima drugačiju kemijsku strukturu. Znanstvenicima još uvijek nije jasno što o toj razlici u strukturi ima različite učinke dvaju spojeva, rekao je farmakolog Brian Shoichet sa Kalifornijskog sveučilišta u San Franciscu, jedan od autora studije Nature . "Uz kliničku upotrebu, PZM21, [Oliceridin] i drugi, molekule su alata koji nam mogu pomoći da razumijemo biologiju ovisnosti", kaže on. "Spojena s pravom farmakologijom, to bi zaista mogla proširiti naše mogućnosti otkrivanja vrlo novih molekula koje daju vrlo nove biološke učinke."
Druge istraživačke linije nadilaze Bonov pristrani agonistički pristup. Na Farmaceutskom fakultetu na Sveučilištu Maryland, istraživač Andrew Coop proveo je više od desetljeća radeći na sintetičkom opioidu zvanom UMB425, uzimajući upravo suprotan pristup od istraživača koji rade na pristranim agonistima poput Oliceridine i PZM21. Umjesto da dizajnira sve više selektivni lijek da bi pogodio određeni put, on postavlja pitanje: „Kako bi bilo da krenete drugim putem i pogodite drugu metu koja ga modulira?“ Ovaj pristup - koristeći jedan lijek za pogodak više receptori - poznata je kao polifarmakologija. Rezultat je lijek koji, barem kod glodavaca, ublažava bol bolje od morfija s manjim razvojem tolerancije.
A to je samo vrh revolucije lijekova protiv bolova. Drugi primjer polifarmakološkog pristupa je rad Stephena Husbandsa, medicinskog kemičara na Sveučilištu Bath. Njegov spoj, BU08028, strukturno je sličan buprenorfinu, lijeku koji se koristi za liječenje poremećaja upotrebe opioida. Djeluje i na mu-opioidni receptor, i na nociceptinski receptor, koji je povezan s opioidnim receptorima. Kod majmuna, Muževi su pokazali da BU08028 ublažava bol bez izazivanja ovisnosti, ovisnosti ili depresije disanja.
Novi lijekovi protiv bolova mogli bi biti samo početak. Mnogi receptori u mozgu - uključujući dopaminske, serotoninske i kanabinoidne receptore - mogu se ciljati i pristranom agonističkim pristupom, možda dajući bolje antidepresive ili druge lijekove. Trevena već proučava spoj koji djeluje kao pristrani agonist na delta-opioidni receptor kao mogući lijek za glavobolju, prenosi Violin. Prethodni lijekovi koji su ciljali na delta-receptor uzrokovali su napadaje, ali Trevena-ev spoj nije (teorija je da su napadi uzrokovani beta-arestininskim signalizacijom).
Coop, koji se nada da će testirati UMB425 na primatima i jednog dana na ljudima, kaže da je sva konkurencija dobra stvar. "Dobro je imati sve te različite mehanizme naprijed", kaže on. "Povećava naše šanse da se jedan od njih stvarno uspije izboriti."
Doza opreza
Potencijal za ove opioide sljedeće generacije je velik. Ali u razvoju lijekova ništa nije zajamčeno. Oliceridin bi mogao pogoditi neki nepredviđeni problem u kliničkim ispitivanjima; UMB425 može se pokazati previše ovisnim ili previše toksičnim za ljude. Ljekar na crnom tržištu mogao bi sintetizirati jedan od tih novih spojeva i uzrokovati regulatornu reakciju. (To nije apstraktna briga: Prošle godine DEA je privremeno najavila svoju namjeru da aktivne sastojke biljke Kratom stavi u restriktivni raspored I, nakon izvještaja ljudi koji ovu biljku koriste za liječenje boli ili ovisnosti o opioidima. To bi moglo spriječiti istraživanje mitraginina pseudoindoksil, još jedan novi obećavajući opioid temeljen na spojevima koji su pronađeni u Kratomu.)
S obzirom na neka sumnjiva industrijska obećanja o ovisnosti i lijekovima protiv boli u prošlosti, Bohn je posebno oprezan kada bi previše tvrdio, prerano. "Vrlo sam konzervativna u vezi s tim, jer mislim da moramo biti vrlo oprezni da ne ponovimo probleme iz prošlosti i da prodirujemo opijate i kažemo da neće biti ovisnosti - kao što to rade neke tvrtke", kaže ona. Njena filozofija prema naprijed je da pretpostavlja da će svi ti lijekovi imati određeni rizik za ovisnost i da ih treba postupati s oprezom. Istovremeno, čak i ako ovisnost i dalje predstavlja opasnost, lijekovi koji eliminiraju druge nuspojave i dalje će predstavljati ogroman korak naprijed.
Pa ipak, Bohnov pristup postavlja ključno pitanje: Može li se ovisnost ikada ublažiti u potpunosti - ili će lijekovi protiv bolova uvijek dolaziti s rizikom od tamnih posljedica? Raskidanje ove dvije grupe sigurno se čini znanstveno mogućim, kaže Coop, s obzirom na trenutne modele pristranog agonizma i polifarmakologije. Ali ovisnost je višestruka zvijer i uvijek bi se mogle naći nove komponente koje još nisu razumljive. Možda nema čarobnog metka, priznaje Coop. "Bilo je nekoliko lažnih zore u pogledu odvajanja željenih od neželjenih učinaka opioida, " kaže on, "a trenutni pristupi mogu opet ne biti liječenje ljudi u klinici."
Drugim riječima, zagarantirano je malo uzbuđenja, ali morfin nemojte još uvijek slati u dvoranu medicinskih znatiželjnika. "Mislim da bismo trebali postupiti oprezno, ali i shvatiti ogromnu priliku", kaže Bohn. "Ovo je prava prilika u razvoju farmacije."
Bilješka urednika, 16. siječnja 2017.: Zbog fotografske pogreške u uređivanju prvotno je navedeno da je Vicodin oglas u medicinskom časopisu North Carolina objavljen 1940. godine. Zapravo je časopis počeo objavljivati te godine.
