Upoznajte dvojicu znanstvenika koji su imisle lažno pamćenje u miša

Bio je dan prije Božića i normalno zauzeta laboratorija MIT-a u ulici Vassar u Cambridgeu bila je tiha. Ali stvorenja su se definitivno miješala, uključujući miša koji bi uskoro trebao biti svjetski poznat.

Povezana čitanja

Mjesečina s Einsteinom: umjetnost i znanost pamćenja svega

Kupiti

Povezani sadržaj

• Mozatni implantati mogu biti u stanju da šokiraju oštećene uspomene natrag u oblik

Tada Steve Ramirez, tada 24-godišnji doktorski student, stavio je miša u malu metalnu kutiju s crnim plastičnim podom. Umjesto da znatiželjno njuška okolo, životinja se u trenutku užasnula od užasa, prisjećajući se iskustva primanja šoka stopala u toj istoj kutiji. Bio je to odgovor iz udžbeničkog straha i, ako ništa drugo, držanje miša bilo je rigidnije nego što je Ramirez očekivao. Sigurno je da je njezino sjećanje na traumu bilo prilično živo.

Što je bilo nevjerojatno, jer pamćenje je bilo lažno: Miš nikada nije primio strujni udar u toj kutiji. Umjesto toga, reagirala je na lažno sjećanje koje su Ramirez i njegova kolega s MIT-a Xu Liu sadili u mozak.

„Sretan Božić, “ pročitajte naslovnu poruku e-pošte koju je Ramirez uputio Liu, koja je provela odmor 2012. u nacionalnom parku Yosemite.

Promatranje je kulminiralo više od dvije godine dugotrajnog istraživačkog napora i poduprlo je izvanrednu hipotezu: ne samo da je bilo moguće identificirati moždane stanice uključene u kodiranje pojedinačne memorije, nego su se tim specifičnim stanicama moglo manipulirati kako bi se stvorilo potpuno novo "Sjećanje" na događaj koji se nikada nije dogodio.

"To je fantastičan podvig", kaže Howard Eichenbaum, vodeći istraživač pamćenja i direktor Centra za neuroznanost na Bostonu, gdje je Ramirez radio na dodiplomskom radu. "To je pravi pomak koji pokazuje snagu ovih tehnika za rješavanje temeljnih pitanja o tome kako mozak funkcionira."

U proboju neuroznanosti, dvojac im je implantirao lažno pamćenje u miša

Izgledi da se točno pozabave sjećanjem već godinama muče znanstvenike. "Mnogi ljudi su razmišljali u skladu s tim", kaže Sheena Josselyn, starija neuroznanstvenica iz Bolnice za bolesnu djecu u Torontu, koja proučava stanične podloge sjećanja, "ali nisu sanjali da će ti eksperimenti zapravo uspjeti. Nitko nikada nije pomislio da to zapravo možete, stvarno. "

Osim Ramireza i Liua. Njihov rad pokrenuo je novu eru u istraživanju pamćenja i jednog dana mogao bi dovesti do novih liječenja medicinskih i psihijatrijskih nevolja poput depresije, post-traumatskog stresnog poremećaja i Alzheimerove bolesti. "Nebo je zaista sada granica", kaže Josselyn.

Iako je dosad obavljen posao na laboratorijskim miševima, otkrića dvojaca otvaraju dublju liniju razmišljanja o ljudskoj prirodi. Ako se sjećanjima može manipulirati po volji, što znači imati prošlost? Ako možemo izbrisati loše pamćenje ili stvoriti dobro, kako razvijamo istinski osjećaj za sebe? "Sjećanje je identitet", napisao je britanski autor Julian Barnes u svom memoaru Ništa se ne treba bojati. "Ti si ono što si učinio; ono što ste učinili ostaje vam u sjećanju; ono što pamtiš određuje tko si. "

***

Znanstvenici pitaju: Možemo li intervenirati u depresivnom stanju reaktiviranjem pozitivnih sjećanja? (Irvin Serrano) Otprilike 5 posto milijun ćelija zubnih gustera je aktivno kada miš kodira sjećanje na neko mjesto. Ovdje su aktivne stanice ružičaste i narančaste. (Xu Liu i Steve Ramirez) U ovom prikazu mišjeg mozga stanice koje Steve Ramirez i Xu Liu mogu kontrolirati svjetlošću izgledaju crveno. Ostale aktivne stanice su u zelenoj boji. (Steve Ramirez i Xu Liu) Stanice aktivne tijekom jedne memorije često se razlikuju u svojoj aktivnosti gena, crvene u odnosu na zelenu. Razumijevanje razlika moglo bi povećati učinkovitost manipulacije pamćenjem. (Steve Ramirez i Xu Liu) Na ovoj slici ćelije u mozgu miša označene su prema dobi. Stanice mlađe od tri tjedna, crvene, jedva su aktivne tijekom stvaranja memorije. (Steve Ramirez i Xu Liu)

"Uvijek me je zadivila razina kontrole koju znanost može imati nad svijetom", kaže Ramirez, koji je kao dijete skupljao stijene i sjećao se kako je bio zapanjen kako zapravo postoje načini kako utvrditi koliko su stare stijene. "Primjer je do sad već banalan", kaže, "ali kao vrstu stavljamo nekoga na Mjesec. I mahom smo smislili kako iskorijeniti stvari poput malih boginja, stvari koje ne možete vidjeti, o čijem postojanju morate zaključiti iz neizravnih mjerenja, sve dok vam mikroskopi ne postanu dovoljno dobri. "

Ono što su Ramirez, koji sada ima 26 godina, i Liu (36), mogli su vidjeti i kontrolirati trepereće nakupine neurona, poznate kao engrami, gdje se pohranjuju pojedinačne uspomene. Udruživši snage krajem 2010. godine, nekoliko mjeseci nakon što je Ramirez započeo diplomski rad na MIT-u, dvojica su osmislili razrađenu novu metodu za istraživanje živih mozgova u akciji, sustav koji kombinira klasičnu molekularnu biologiju i novo polje optogenetike u kojem su laseri su raspoređeni kako bi potaknuli genetski modificirane stanice da budu osjetljive na svjetlost.

Naoružani najsavremenijim alatima i uz podršku MIT-a Susumu Tonegawa, nobelovca za svoj rad u imunologiji čiji su laboratorij bili, Ramirez i Liu krenuli su u potragu koja je rezultirala dvjema značajnim studijama objavljenim 16 mjeseci osim toga, leđni udarci sjaja koji su unaprijedili naše razumijevanje memorije na staničnoj razini. Ramirez opisuje svoja otkrića, kako to čini gotovo sve, obilnom bukom: "Prvi je papir bio poput hvatanja munje u bocu, a drugi papir poput munje koji je dva puta udario isto mjesto."

Inception: Kako su Ramirez i Lieu stvorili lažno sjećanje u laboratorijskom mišu. (5W infografika)

U prvoj studiji, objavljenoj u časopisu Nature u ožujku 2012., Ramirez i Liu identificirali su, označili i zatim ponovno aktivirali mali skup ćelija koji kodiraju pamćenje straha od miša, u ovom slučaju sjećanje na okruženje u kojem je miš primio šok od stopala. Podvig pruža snažne dokaze za dugotrajnu teoriju da su sjećanja kodirana u engramima. Većina prethodnih pokušaja uključivala je praćenje kemijske ili električne aktivnosti moždanih stanica tijekom formiranja memorije. Ramirez i Liu odbacili su te metode kao previše neprecizne. Umjesto toga, sastavili su prilagođeni skup tehnika kojima će stanice mozga miša postati ciljno područje (dio hipokampusa zvan dentati gyrus) osjetljivi na svjetlost.

Radeći sa specijaliziranom pasminom laboratorijskih miševa genetički inženjeringa, tim je ubrizgao dentatni gyrus s biokemijskim koktelom koji uključuje gen za protein osjetljiv na svjetlost, Channelrhodopsin-2. Aktivne zubne stanice zuba - one koje sudjeluju u stvaranju memorije - proizvodile bi protein, te tako postale same osjetljive na svjetlost. Ideja je bila da se nakon kodiranja memorije može ponovo aktivirati spajanjem tih stanica laserom.

Da bi to postigli, Ramirez i Liu kirurški su ugradili tanke niti iz lasera kroz lubanje miševa i u zubni zub. Ponovno aktiviranje memorije - kao i pridruženi reakcija na strah - bio je jedini način da se dokaže da su zapravo identificirali i označili engram. Istraživači su žrtvovali životinje nakon eksperimenta i pregledali moždano tkivo pod mikroskopom kako bi potvrdili postojanje engrama; stanice koje sudjeluju u određenoj memoriji svijetlile su zeleno nakon tretiranja s kemikalijama koje su reagirale s kanaldopsin-2.

Kad su Ramirez i Liu pogledali tretirane neurone mikroskopom, "bila je poput zvijezdane noći", kaže Liu, "gdje možete vidjeti pojedinačne zvijezde." Iako su ove aktivne stanice bile samo jedan dio široko raširenog engrama šoka stopala, njihovo ponovno aktiviranje bilo je dovoljno da izazove strah.

Sljedeći je korak bio manipuliranje određenim engramom kako bi se stvorila lažna memorija, elegantan eksperiment detaljan u Ramirezovom i Liuovom drugom radu objavljenom u Scienceu u srpnju 2013. Pripremili su miša, ubrizgavajući biokemijski koktel u dentatni gyrus. Zatim stave miš u kutiju bez da ga šokiraju. Kako je životinja provela 12 minuta istražujući, sjećanje na ovo dobroćudno iskustvo bilo je kodirano kao engram. Sutradan je miš postavljen u drugu kutiju, gdje je njegovo sjećanje na prvi (siguran) okvir aktivirano pucanjem lasera u dentati gyrus. U točnom trenutku miš je zadobio šok od stopala. Trećeg dana miš je vraćen u sef i odmah se smrznuo od straha. Tamo nikad nije doživio šok od stopala, ali njegovo lažno pamćenje, koje su istraživači stvorili u drugoj kutiji, uzrokovalo je da se ponaša kao da ga ima.

Nije bilo šanse da je miš mogao zamijeniti jednu kutiju za drugom: bili su različitih oblika i boja i imali su različite mirise. Ramirez i Liu također su koristili više kontrolnih skupina - isključujući mogućnost da je bljesak samog lasera, a ne aktiviranje engrama, sljedećeg dana izazvao strah reakciju, na primjer. Stvarno su stvorili uspomenu.

***

Najava je generirala bes medijske vijesti. "Znanstvenici tragaju uspomene na stvari koje se nikada nisu dogodile", pročitali su naslov u New York Timesu . Ramirez i Liu probudili su se usred noći kako bi obavili intervjue na europskom radiju. Liuovi roditelji, opet u Kini, čitali su o njegovim dostignućima na mreži. Javna fascinacija ulogom lažnog sjećanja u kaznenim suđenjima (visok, tamnoputi pljačkaš banke koji je očevidac vidio zapravo bio je kratak i ćelav) pomogao je u pokretanju priče. Ali bez sumnje, pretjerano gledano znanstvena fantastika učinila ga je posebno fascinantnom. Mnogima se činilo da potvrđuju poznate (i zastrašujuće) ideje iz filmova poput Inception i Eternal Sunshine of the Spotless Mind . Ništa nije onako kako se čini; stvarnost je samo san; kome ćete vjerovati, meni ili vašim lažljivim očima?

Za neuroznanstvenike je Ramirezovo i Liuovo otkriće bilo sasvim upadljivo. "Za mene je ono što ih je učinilo uspješnima bila njihova neustrašivost", kaže Josselyn. "Mogli ste zamisliti sve stvari koje mogu poći po zlu, ali ovi su momci ušli unutra, imali su najbolje alate, primijenili su najbolju vrstu uma uma." Eichenbaum se slaže da su mladi znanstvenici "izašli na ud" i uzeli glavni rizik u karijeri. "Mogli bi provesti tri godine i završili su s tim da nemaju šta za pokazati", kaže on.

Provedite malo vremena oko Ramireza i Liua i vrlo brzo osjetite njihov uzbudljiv stav. Dolaze iz različitih svjetova - Liu se rodio i odrastao u Šangaju, sin oca kemijskog inženjera i majke koja je radila na željeznici, a Ramirezovi roditelji pobjegli su iz građanskog rata u El Salvadoru 1980-ih i nastanili se u Everettu, Massachusetts - ali njihove dobro usklađene osobnosti nisu slučajne. U jesen 2010. godine, dok je Liu razgovarao s potencijalnim partnerima kako bi s njim istraživao misterije sjećanja, on se u početku koncentrirao na znanstvenu stručnost. No kako je vrijeme prolazilo, na vrh svoje liste želja stavio je drugačiji atribut - sreću. "Ako ćeš surađivati ​​s ljudima, želiš surađivati ​​sa sretnim ljudima", kaže Liu. "A Steve je jedan od najsretnijih momaka koje sam ikad vidio." On je također i govornik o brzini koji u svaki dah gurne čitav niz riječi. "Ne može prestati razgovarati", našali se Liu. "Inače će umrijeti."

***

Kad je Ramirez bio mlad, s ocem je često išao u laboratorij za pokretanje životinja na Harvardu, koji je tamo započeo s čišćenjem kaveza i čišćenjem poda, a kasnije je postao glavni tehničar za životinje. Tijekom posjeta laboratoriju Ramirez je vidio lame, nojeve i druga stvorenja i "ljudi koji rade cool stvari sa životinjama, vršeći mjerenja i stvari". Smatra da je "nenamjerno apsorbirao nešto" što ga je pomoglo da ga potakne prema znanosti.

Ali mozak je taj posao zaključio. „Bilo da se radilo o sonetu ili odlasku nekoga na Mjesec ili o pronalaženju bioloških molekula života, sve je to bio proizvod mozga, neuronske aktivnosti“, kaže Ramirez, opisujući kako su njegovi široki interesi - u Shakespeareu, inženjerstvu, biologija i drugo - napokon ga je dovela do neuroznanosti. "Zašto ne proučiti ono što je sve proizvelo?"

Liu je također pokazao znanstveno savijen u ranom životu. I iako on sigurno nije prvi znanstvenik koji je djetinjstvo proveo skupljajući bube, Liuova je posvećenost bila prepoznatljiva. Odgajao je obitelji stonoga, imao je puno sjajnih buba i držao skakave u sićušnim kavezima. Obično se hranio skakavcima edamameom, ali otkrio je da ljuta paprika izaziva zanimljivu reakciju. "Pjevali bi još više", kaže on. Nakon studija biologije kao dodiplomskog studija na Sveučilištu Fudan u Šangaju, Liu je doktorirao na Medicinskom fakultetu Baylor, proučavajući pamćenje u voćnoj mušici.

Kao tinejdžer bavio se znanstvenom fantastikom i napisao roman pod nazivom Izazov . Radilo se o budućnosti u kojoj se sportaši više ne natječu jedni protiv drugih, već su podvrgnuti raznim objektivnim mjerenjima performansi ili fiziologije: brzina, snaga, kapacitet pluća i tako dalje. Heroj se želi vratiti u stvarnu konkurenciju i vratiti nemjerljive čimbenike sreće i šanse.

Jednog dana ovog proljeća, dok je Liu nabrajao mnoge stvari koje su mogle poći po zlu u njegovu radu s Ramirezom - mogle bi ih suparnički tim pretući do otkrića, mogle su odabrati pogrešan dio mozga i nula u dalje - rekao je da je uvjeren da je sreća igrala ulogu u njihovom uspjehu. Ako je tako, rekao sam, tada je njegov rad kao odrasla osoba predan na temu svog dječačkog romana. "To je nevjerojatno", rekao je nakon duge tišine. "Nikada nisam uspostavio tu vezu između knjige i ovog djela, ali mislim da ste u pravu."

Više od dva desetaka laboratorija širom svijeta razvijaju projekte koji će se temeljiti na Ramirezovim i Liuovim istraživanjima. Eichenbaum je, primjerice, zainteresiran za reprodukciju većeg iskustva, memorije koja se pojavljuje s vremenom, poput kretanja labirintom.

U vrijeme kada nedostaju liječenja mnogih teških mentalnih bolesti, potencijalne kliničke primjene modifikacije pamćenja su mami. "Ovo je neka vrsta ludosti", kaže Josselyn, čiji se rad fokusira na Alzheimerovu bolest i druge poremećaje povezane sa pamćenjem, "ali možda netko s Alzheimerovom bolešću ... možda možemo smisliti tretman da samo uđemo i učinimo ono što su ti momci učinili u svojim radovima i na neki način umjetno aktivirati ove ćelije, pojačati aktivaciju i poboljšati uspomene. "

U drugoj teorijskoj primjeni, PTSP se može olakšati opetovanim aktiviranjem lošeg memorija kako bi se pokazalo da memorija sama po sebi nije štetna, ili brisanjem traumatičnih komponenti određenog lošeg pamćenja ili zamjenom s pozitivnim. Nadolazeći na Ramirez i Liuov rad, drugi u laboratoriju Tonegawa učinili su upravo to kod muških miševa početkom ove godine, pretvarajući negativno sjećanje na šok stopala u pozitivno sjećanje na susret sa ženskom mišem.

Ramirez, koji završava doktorski studij na MIT-u, i Liu, koji se upućuje na Sveučilište Severozapad, da pokrene vlastiti laboratorij, nedavno su započeli još jedno veliko pitanje pamćenja: Možemo li intervenirati u depresivnom stanju kod životinje reaktiviranjem pozitivnih uspomena? Čini se da je odgovor da. Oni proučavaju mišje modele anhedonije ili gubitka interesa za užitkom, simptomom depresije. Eksperimentalni miševi podvrgnuti stresu dok više ne traže zadovoljstvo (kao što je gutljaj šećerne vode) povrate svoje zanimanje kad se ponovno aktiviraju programi za ugodna iskustva. Dosadašnja stopa uspjeha iznosi 80 posto.

"Budući da postoji dokaz principa da možemo umjetno reaktivirati sjećanja i stvoriti lažna sjećanja kod životinja", kaže Ramirez, "jedini skok koji preostaje između ljudi i ljudi jest upravo tehnološka inovacija."

Što je s etičkim problemima manipulacije pamćenjem? Patricia Churchland, profesorica u UC San Diego i autorica Touching a Nerve: Sebstvo kao mozak, kaže kako takva terapija neće biti toliko duboka promjena koliko se čini. Ljudska sjećanja, neprecizna i labilna za početak, već su dugo meta intervencija, od kognitivno-bihevioralne terapije do elektrošoka do lijekova. Liječenje stanja poput depresije na engram razini "kontinuirano je s onim što već radimo", kaže Churchland, vodeći filozof neuroznanosti.

Ramirez vjeruje da je operacija pamćenja neizbježna, iako postoji puno pitanja koja treba riješiti. Kako se to moglo učiniti sigurno? Neinvazivno? Etički? Kako bi se odabrali pacijenti? Koliko god obično bolilo srce, većina nas također prepoznaje da je to prirodan, čak i zdrav dio života. Dječak iz srednje škole koji se upravo rastao sa svojom djevojkom možda nije dobar kandidat za operaciju pamćenja. Ali ljudi s demencijom ili teškom depresijom - bi li bilo nehumano ne olakšati im patnju ako bi bila učinkovita sigurna intervencija pamćenja?

Napadi Ramireza i Liua koji su se pretvorili u mehaniku sjećanja otvaraju novi svijet mogućnosti koje su duboke, zastrašujuće, zapanjujuće - i hitne. "Moramo započeti jučerašnji razgovor o tome što ćemo učiniti kad se to dogodi, " kaže Ramirez, "tako da smo spremni i znati kako se nositi s tim."